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1700001341 这个观点始于几十年前,支持者中不乏一些最杰出的演化生物学家,包括比尔·汉密尔顿(Bill Hamilton)在内。然而,也不是没有反对的声音。首先,有一些已知的例外:不同基因的线粒体混在同一细胞中,并非总会导致灾难性的结果。其次是一个实际的问题。假设有一个线粒体基因发生突变,取得了复制优势,突变体就会长得比其他线粒体都快。要么这个突变是致命的,线粒体就会和宿主细胞一起死亡;要么是良性的,突变就会散布到整个种群。任何能够限制突变线粒体传播的基因机制(比如某个核基因发生改变,能阻止线粒体混合)都必须快速出现,才能在突变线粒体散布至整个种群前将其阻止。如果所需的基因没能及时出现,等到突变体在种群中散布到固定下来的程度,那无论做什么都来不及了。但是,演化是盲目且没有先见之明的,它无法预见下一次线粒体突变。此外还有第三点:线粒体只保留了极少的基因。这让我怀疑,也许快速复制线粒体并不是什么坏事。可能有很多相关解释,但其中之一肯定是快速生长的线粒体占选择优势。这意味着,演化史上曾经出现过很多次加快线粒体复制速度的突变。它们并没有在有性生殖的演化过程中被剔除。
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1700001343 鉴于以上这些原因,我在以前的著作中提出了一个新观点:也许真正的原因在于,线粒体基因必须适应细胞核基因。在下一章中我会详细讨论这个观点。这里我们只需要理解关键一点:要让呼吸作用顺利进行,线粒体基因和细胞核基因必须密切合作。两个基因组中任何一个发生突变,都会影响个体的健康。所以我认为,线粒体的单亲遗传(即只有一种性别的线粒体会被合子继承),原因很可能在于改善两个基因组之间的相互适应。我自己觉得这个假设非常合理,如果没有泽娜·哈吉瓦西露(Zena Hadjivasiliou)的参与,可能我会一直这样以为。哈吉瓦西露是我和波米杨科夫斯基共同指导的博士生,她是一名很有能力的数学家,对生物学也萌发了兴趣。
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1700001345 哈吉瓦西露的研究显示,单亲遗传确实可以让线粒体基因组和核基因组互相适应得更好。原理很简单,与取样效应有关——后面我们还会用到这个效应。假设一个细胞有一百个线粒体,每个线粒体的基因都各不相同。如果抽出其中一个线粒体,把它单独放进另一个细胞,让它自我复制,直到新细胞中也有100个线粒体。除了极少数可能的新突变,这些线粒体都应该完全一样,是原版的克隆。现在回到原来的细胞,重复这些步骤,直到把100个线粒体都分别送进100个新细胞为止。现在的100个新细胞中都有不同的线粒体种群,有些很优秀,有些较差。这样操作的效果,是增加了细胞之间的多态性(variance)。如果只是把原来的细胞复制100次,结果是每个子细胞都有与母细胞差不多的混合线粒体群。自然选择无法鉴别后面这一群细胞,因为它们彼此太相似了。但是前一种做法通过抽样和克隆,制造出了一群不同的细胞,其中有些比母细胞更好,有些更差。
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1700001347 这是个极端的例子,但很能说明单亲遗传的意义。单亲遗传只从双亲之一抽样线粒体,所以能够增加不同受精卵之间线粒体的多态性。对自然选择而言,细胞的差异变得更容易辨识,因而也更容易剔除最差的细胞,留下更好的细胞。如此一来,整个种群的品质才能逐代改进。这种机制的原理和好处,与有性生殖有异曲同工之妙。只不过有性生殖增加的是核基因的多态性,而两种性别增加的是不同细胞之间线粒体的多态性,就这么简单。或者说,至少我们当时就是这么想的。
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1700001349 我们的研究方法,是直接对比有无单亲遗传时细胞的品质差异。截至目前,我们还没有考虑在一个双亲遗传(两个配子的线粒体都会遗传给后代)的种群中出现一个强制单亲遗传的基因后会发生什么状况。它会在种群中传播至固定状态吗?如果会的话,两种性别就成功演化出现了:一种性别的线粒体将传承下去,另一种性别的线粒体会被消灭。我们设计了一个数学模型来验证它的可能性。为了更好地对照,我们把自己的相互适应假说、前面提到的自私线粒体冲突假说,还有简单突变累积这三种模式都用数学模型实现,并进行对比。⑪结果让我们惊讶,至少一开始相当令人失望。单亲遗传的基因在种群中很难扩散,更不可能达到固定状态。
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1700001354 图29 线粒体遗传中品质优势的“泄漏”
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1700001356 图中的配子,它们的某个核基因有不同的等位基因,我们用A和a来表示。带有a基因的配子与另一个a基因配子结合时,二者都会把线粒体遗传给后代,这是双亲遗传。带有A基因的配子是单亲遗传突变体:当A配子与a配子结合时,只有A配子的线粒体会遗传下去。图中×记号代表配子的交配结合。第一次A配子与a配子结合形成了一个带有两种等位基因的合子,但是所有的线粒体都来自A配子。如果a配子中存在带有某些缺陷的线粒体(图中淡灰色的代表带有缺陷的线粒体,黑色的为正常的线粒体),那么它们在单亲遗传的过程中就会被剔除。这个合子又产生了两个配子,一个带有等位基因A,另一个带有等位基因a。这两个配子又分别再与另两个带有缺陷线粒体的a配子结合。在图右上半部,A配子与a配子结合又会产生一个Aa合子。因为所有线粒体都来自A配子,所以缺陷线粒体再次被剔除。但在图右的下半部,当两个a配子结合时,缺陷线粒体就会进入aa合子。这两个合子(Aa和aa)又分别形成配子。经过几轮单亲遗传,原先a配子带有的缺陷线粒体被渐渐清除出种群,双亲遗传配子的品质得到提升。单亲遗传的品质优势就这样“泄漏”到种群中,最终反而阻止了自己的传播。
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1700001358 问题在于,维持品质的代价取决于突变线粒体的数量。突变线粒体越多,代价就越高。单亲遗传的好处也与突变线粒体的数量有关,但是趋势正好相反。突变线粒体越少,好处就越小。换言之,单亲遗传的代价和好处并不是固定不变的,而是随着种群中突变线粒体的数量而改变;而这个数量本身,经过几代单亲遗传就会下降(图 29)。我们发现,这三种模型中,单亲遗传确实都会提高种群的品质;但是单亲遗传的基因一旦在种群中传播,它的好处就开始减少,直到被缺点抵消为止。最主要的缺点就是单亲遗传的细胞只能与种群中的一部分细胞交配。当单亲遗传细胞在种群中占到约20%的比例时,优缺点就会达到平衡。如果提高线粒体的突变率,平衡点的单亲遗传细胞占比可以上推到50%左右。但是与此同时,种群中的另一半细胞仍在内部互相交配;如果说有什么结果,就是会演化出三种性别。总之,线粒体遗传无法驱使生物演化出两种性别。单亲遗传可以增加配子之间的多态性,改善种群品质;但是,光凭这种优势并不足以左右生物交配型的演化。
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1700001360 这个结果直接否定了我自己提出的假说,一时让人很难接受。我们继续尝试了各种能想到的调整,希望能得出更符合假说的结果。但我最终不得不承认,在各种可能的现实环境下,单亲遗传的突变基因都无法驱使生物演化出两种交配型。交配型一定是因为别的原因而演化出现的。⑫即便如此,单亲遗传是现实的存在。如果我们无法解释它,那只可能是我们的模型出错了。实际上,我们的研究显示,如果两种交配型(出于其他原因)已经存在,那么在某些条件下,单亲遗传突变基因会在种群中趋于固定。条件就是细胞内有大量线粒体,且线粒体基因的突变率很高。这个结论似乎无懈可击,而且我们的解释更符合自然界中非单亲遗传的例外生物。还有,所有多细胞生物(包括人类)的线粒体都是单亲遗传。这让我们的理论面对多细胞生物更显得正确,因为多细胞生物的细胞普遍拥有大量线粒体,而且突变率更高。
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1700001362 这是一个很好的例子,证明了群体遗传学采用数学工具的重要性:任何科学假设,必须用尽可能规范的方法进行检验。在上面的实例中,规范的模型计算清楚显示,除非已经先有两种交配型存在,否则单亲遗传无法在种群中传播至固定状态。这是我们所能得到的最严谨的证明。不过,这个结果也算不上全盘否定。交配型和“真正的性别”(即雌性与雄性个体有非常明显的不同),二者之间的差别相当模糊。许多植物和藻类既有交配型也有性别。也许我们对性别的定义还不够精准,我们真正应该考虑的,是“真正的性别”的演化,而不是两种个体外形完全相同的交配型的演化。会不会是单亲遗传促成了动物与植物不同性别之间的明显差异?如果是这样,交配型的出现可能是基于其他原因,但真正的性别的演化,仍然可能由线粒体遗传推动。坦白说,这个逻辑听起来很薄弱,不过仍然值得一试。这项研究的结论否定了我们自己从前的理论,但恰恰是因为我们没有从通常的预设条件出发,即认为单亲遗传是普遍存在的现象。这种严格的推论方式最后得出的结论不是我们所期待的,但另有启发意义。
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1700001364 不朽的种系,无常的肉体
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1700001366 动物有非常多的线粒体,我们使用它们提供能量,来支持我们高能的生活方式,这导致我们的线粒体有很高的突变率。对吗?既对也不对。我们的每一个细胞中都有数百到数千个线粒体。我们并不确知它们的突变率(直接测量很困难),但确实知道在很多代的时间跨度上,线粒体基因的演化速度比核基因快10~50倍。这意味着,单亲遗传在动物身上很容易达到固定。根据我们的模型,单亲遗传在多细胞生物中确实更容易固定。这些都在意料之中。
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1700001368 但若是把我们自己作为典型的动物考虑,则很容易被误导。最早出现的动物和我们大不一样:它们的形态类似于海绵或者珊瑚,是固着型的滤食动物,不会四处移动(至少在成年阶段不会)。它们的细胞没有很多线粒体也在意料之中,线粒体基因的突变率也很低,可能比核基因的突变率更低。这些材料就是博士生阿鲁纳斯·拉齐维拉维修(Arunas Radzvilavicius)的研究起点,他是又一位被生物学中的重大问题吸引的物理学家。身边有这么多跨界的优秀人才,我不禁会想:物理学中最有趣的问题,是否现在都出现在生物学领域?
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1700001370 阿鲁纳斯认识到,多细胞生物普通细胞的分裂效果与单亲遗传相似,它们都会增加细胞之间的多态性。为什么呢?因为细胞每分裂一轮,就会把线粒体群随机分配给两个子细胞。如果这些线粒体中出现少数突变,那么完全平均分配突变线粒体的概率会非常低。实际情况应该是,其中一个子细胞分到的突变线粒体比另一个多。这个机制重复作用,经过很多轮细胞分裂之后,最终增加了细胞之间的多态性。某些曾曾曾孙细胞,会比其他细胞累积更多的突变线粒体。这是好是坏,取决于具体是哪些细胞累积了损坏的线粒体,以及累积的数量。
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1700001372 以海绵为例。它们全身每个细胞都很相似,没有大脑或肠这类特化的组织。如果把一只活海绵切成若干小块(请勿在家中尝试),这些碎片都可以自行再生。海绵有这样的能力,是因为它几乎全身到处都有干细胞。干细胞既可以发育成新的生殖细胞,也可以发育成新的体细胞。从这个角度看,海绵就像是植物:它们都不会在发育之初先把特化的生殖细胞隔离储藏起来。相反,它们会使用散布在很多组织中的干细胞来产生配子。这两种发育方式的差异非常关键。人类在胚胎发育之初就已经把专门的生殖细胞藏好,哺乳动物通常绝不会用肝脏中的干细胞来制造生殖细胞。但是,海绵、珊瑚和植物却可以从很多不同的身体部位长出新的性器官,制造新的配子细胞。过去有不少针对这种差异的科学解释,大都基于细胞之间的竞争,都不太令人信服。⑬阿鲁纳斯则发现,这些生物都有一个共同点:它们细胞中的线粒体数量都很少,突变率也很低,少数发生的突变也能通过分离(segregation)剔除。具体运作方式如下。
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1700001374 我刚刚说过,多轮分裂会增加细胞之间的多态性。生殖细胞同样如此。如果生殖细胞在胚胎发育之初就被藏匿起来,那么它们之间不会有多大的差异,因为只经历了少数几次细胞分裂,多态性不会很高。但是如果从成体组织中随机选择干细胞发育成生殖细胞,它们之间的差异就会大得多(图30)。多次细胞分裂让某些生殖细胞比其他细胞累积了更多突变,有些细胞会接近完美,另一些糟糕得可怕。这正是自然选择所需要的:可以淘汰糟糕的细胞,只让好的细胞存活下去。经过很多代后,生殖细胞的质量会越来越好。所以从成体组织中随机选择生殖细胞,比在发育早期就把它们“雪藏”起来效果更好。
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1700001379 图30 随机分离会增加细胞之间线粒体的多态性
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1700001381 如果一个细胞开始有不同类型的线粒体混合群体,这些线粒体先倍增,后在细胞分裂时大致平均分配给两个子细胞,那么每一轮细胞分裂中,子细胞分到的线粒体类型比例会略有不同。差异会随着一代代的延续而持续放大,因为每个子代分到的线粒体种群彼此之间的差异越来越大。如果图中右侧那些最终形成的子细胞成为配子,那么多次细胞分裂就会增加配子间的多态性。其中有些配子非常优秀,另一些则非常糟糕,这样会增加它们在自然选择下的能见度,达成和单亲遗传一模一样的效果,是一件好事。反之,如果图中右侧的子细胞将来成为新组织或新器官的祖细胞(progenitor),那么多态性的增加就是灾难性的。因为这样有些组织会运作良好,但另一些组织会存在缺陷,损害生物个体作为一个整体的品质。降低组织祖细胞之间多态性的方法之一,是增加合子细胞中的线粒体数量,这样一开始线粒体分配的基数会大得多,减少子代的随机差异。这可以通过增大卵子的尺寸和容量来实现,最终形成异配生殖(anisogamy,即很大的卵子,很小的精子)。
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1700001383 因此,增加多态性对种系的品质来说是有利的,但是对成体的健康,很可能是毁灭性的打击。坏的生殖细胞会被自然选择剔除,留下好的去播种下一代。但是坏的干细胞会发育成有缺陷的组织,很可能无法支持个体的生命。生物作为整体的品质,取决于品质最差的器官。如果我心脏病发作,那么肾功能的好坏就没有意义,因为全身的健康器官都会随着其他关键部分的死亡而死亡。所以,增加一个生物线粒体的多态性既有好处也有坏处。对种系的好处,可能会被对个体的坏处抵消,抵消的程度取决于组织的数量和突变率。
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1700001385 一个成体有越多的组织,就越有可能在某个关键组织中累积最糟糕的线粒体。相反,如果某个生物只有一种组织,那就不成为问题,因为不存在组织间的依赖性,不会有关键器官损坏危及整个个体的生存。所以,对那些只有一种组织的简单生物来说,增加多态性毫无疑问会带来优势。它对种系有好处,同时对身体又没有多少坏处。因此我们可以预测,最早出现的动物因为线粒体突变率低,组织分化也很少,所以线粒体应该是双亲遗传,生殖细胞也没有进行隔离。然而,当早期动物变得更加复杂,分化出多种组织,体细胞的多态性增加,成体的品质就会受到灾难性的影响,因为这样会不可避免地产生好组织和坏组织,就像刚才举到的心脏病的例子。为了增进成体的品质,线粒体的多态性必须减少,这样所有的新生组织才能接收到相似的、大致运作良好的线粒体。
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1700001387 要降低成体组织的多态性,最简单的办法是从一开始就让卵子具有更多的线粒体。根据统计学原理,如果把规模很大的线粒体初始种群分给好几个接受者,那么接受者之间的差异会比较小;如果初始种群很小,靠不断倍增复制再分给同样数目的接受者,接受者之间的差异会比较大。结论就是,增加卵子的体积、塞进更多的线粒体,会大有好处。根据我们的计算,一个导致卵子变大的基因会在简单的多细胞生物种群中迅速散播,因为它可以降低成体组织间的多态性,抹平灾难性的组织功能差异。另一方面,多态性的降低对配子没有好处,因为这样它们会变得彼此更加相似,对自然选择作用的“能见度”就会降低。这两种截然相反的倾向,如何才能调和?很简单!只需要两个配子中的卵子增大体积,另一个缩小体积成为精子,两个问题就都解决了。巨大的卵子降低了组织之间的多态性,增进成体的品质;而精子的线粒体被排除在受精卵之外,形成单亲遗传,结果是双亲中只有一方能把线粒体传下去。之前我们讨论过,线粒体的单亲遗传可以增加配子之间的多态性,可以增进它们的品质。对有多种组织的生物而言,从最简单的起点出发,就会倾向于演化出异配生殖(即外形差异很大的配子结合生殖,例如精子与卵子),同时伴随着线粒体的单亲遗传。
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1700001389 我要再强调一次,前面的种种推论,前提都是线粒体的突变率很低。对于海绵、珊瑚和植物来说,这是实际情况;但对于更“高等”的动物来说并非如此。如果线粒体突变率增高,又会发生什么呢?推迟制造生殖细胞的好处现在就没有了。我们的模型显示,这种情况下线粒体突变会快速累积,后期形成的生殖细胞中会充满线粒体突变。正如遗传学家詹姆斯·克罗(James Crow)的调侃:“人类种群中最大的突变风险,来自生育能力尚存的老男人。”幸好,单亲遗传让男人的线粒体根本不会传给下一代。在高突变率的条件下,我们发现造成生殖细胞早期隔离的基因会在种群中广泛传播:在发育早期就把生殖细胞储存起来,让雌性配子处于雪藏状态,限制线粒体突变的累积。其他可以降低生殖细胞突变的适应性变化,也会受到自然选择的青睐。我的同事约翰·艾伦就发现,事实上雌性生殖细胞的线粒体像是被关掉了。早在胚胎发育时期,线粒体就被深藏在卵巢中的初级卵母细胞内,连同细胞一起被隔离。艾伦一直认为卵子中的线粒体是作为遗传“模板”存在,处于不活动状态,突变率较低。对于生活节奏快、线粒体多且突变率高的现代动物而言,我们的模型支持艾伦的观点。但是对于生活节奏缓慢的动物祖先,或者植物、藻类和原生生物这些更广的类群,这就不再成立。
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