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传统的自由基老化理论认为，呼吸链中总有一小部分电子会“泄漏”出来，直接与氧气反应，形成超氧自由基等自由基分子。因为运动时，我们会消耗更多氧气，电子流的流速也更快，所以传统假设认为：即使电子泄漏的比例不变，运动时的自由基泄漏也会增加。但事实并非如此。上图显示运动时的实际情况：因为ATP消耗很快，所以呼吸链中电子流也更快。这让质子从ATP合酶流入，降低膜电位，并让呼吸链可以泵出更多质子补偿，电子流更快地通过呼吸链流向氧气，让呼吸蛋白复合体中很难积聚电子，降低了它们的还原态（浅灰色代表低还原态）。这意味着，运动时人体内自由基泄漏得较少；不运动时的情况恰好相反（下图），自由基的泄漏速率更高。ATP消耗少，膜电位就更高，质子更难泵出，呼吸蛋白复合体中便会逐渐积累电子（深灰色代表高还原态），所以泄漏出更多的自由基。赶紧跑步去吧。
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考虑自由基信号在线粒体中造成的影响：优化呼吸作用，消灭有缺陷的线粒体。自由基泄露得最多的线粒体，也会复制出最多份拷贝，原因在于自由基信号导致增加复制来加强呼吸能力，解决呼吸作用不足的问题。但是，如果呼吸作用不足不是因为能量供求关系的改变，而是因为线粒体和核基因不兼容呢？衰老过程中，一些线粒体确实会发生突变，让细胞中的线粒体种群成为不同类型的混杂，有些与核基因配合较好，有些较差。想想这会带来什么问题。最不兼容的线粒体通常会泄漏最多的自由基，因此自我复制的拷贝会多于其他线粒体。这又会导致两种可能的结果：细胞要么死于凋亡，抹去所有的线粒体突变；要么继续活下去。先看第一种结果。死亡的细胞可能被替换，也可能不被替换。如果发生替换，那么一切正常。但如果死掉的细胞没有接班人，比如脑细胞或心肌细胞的情况呢？这个组织会逐渐流失，留下的细胞数量更少，但需要承担的工作负荷不变，压力就会变大。当细胞处于这种生理压力之下时，数千个基因的活性都会发生变化，如同前面提到的果蝇睾丸线粒体－核兼容性实验。在这个过程的每一个阶段，自由基泄露都没有损坏蛋白质或DNA，也没有造成“错误灾变”。所有变化都由线粒体内部精微的自由基信号传递系统驱动，但最终却导致了组织流失、生理压力加剧，以及基因调控的改变。这些变化都是衰老的表现。
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第二种结果，细胞没有死于凋亡，又会怎样？能量需求不高时，有缺陷的线粒体或者发酵作用（发酵作用产生乳酸，经常被错误地称为无氧呼吸）还可以应付。这种情况下，我们就能在“年迈”的细胞中发现线粒体突变的累积。这些细胞不再正常生长，却可能成为组织中的“刺头”。它们自身承受着生理压力，经常引起慢性发炎和生长因子失调。这会刺激附近本来就有生长倾向的细胞，比如干细胞和血管细胞等，导致它们在不该生长的时候开始生长。如果运气欠佳，它们就会发展成癌症。癌症在绝大多数情况下都与年龄有关。
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值得再次强调的是，整个过程发生都被能量不足驱动，而能量不足又是线粒体中的自由基信号系统所致。不兼容性随着年龄的增长而逐渐累积，会破坏线粒体的正常功能。这与常规的自由基理论完全不同，因为它与线粒体或细胞其他部位的氧化损伤没有关系（当然，这个新理论也不排除氧化损伤的存在，只是没有必要在理论上引入）。如前所述，因为自由基信号的功能是增加ATP合成的信号，据此可以预测，用来阻断自由基的抗氧化剂不会带来什么好处：既无法延年益寿，也无法预防老年病——因为就算它真能到达线粒体，也只会降低细胞的能量供给。这个观点也能解释为什么随着年龄上升，发病率和死亡率都指数级增长。组织的功能会在几十年间缓慢衰退，最终会低于执行正常功能的最低需求。我们会越来越难以应付费力的活动，到最后甚至连静态的生存都无法维持。在人生的最后几十年间，这个过程会在每个人身上重现，让殡葬师的统计图成为指数曲线。
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那么我们能做什么来防止衰老呢？我说过珀尔错了，懒人并不会长寿，运动才有好处。所以，只有一定程度的卡路里限制和低碳水化合物饮食，才能有效延缓衰老。它们都会促进生理压力反应（就像促氧化剂的作用），能够清除一些有缺陷的细胞和线粒体，短期内有利于生存，不过，代价通常是降低生育力。⑯这里我们再次注意到有氧代谢能力、生育力与长寿三者之间的关联。但是，靠自我调整生理赢得的天年毕竟有限。我们自身的演化历史已经设定好了寿命的最长极限，这个极限最终受制于大脑中神经突触网络的复杂度，以及其他组织中干细胞的数量。据说，亨利·福特（Henry Ford）会去废车场检查报废的福特汽车，看看哪些零件还能继续使用，然后要求在福特的新车型中，用较为便宜的版本替换这些过分坚固耐用的零件，从而节省成本。同理，因为我们的大脑最先老化，那么，如果胃黏膜组织中保留大量干细胞却从来没有机会使用，这在演化上是没有意义的。我们现在的预期寿命，几乎已经是经过演化长期优化的结果。所以我认为，仅靠微调自身的生理状况，我们不太可能找到什么办法活过120岁。
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不过演化完全是另一回事。死亡门槛随物种而变动。有氧需求较高的物种，如蝙蝠和鸟类，有非常低的死亡门槛；即使胚胎发育过程中发生有限的自由基泄露，也会启动细胞凋亡；只有泄漏极少的胚胎才能发育成熟。自由基泄漏低对应着个体的长寿，原因我们已经讨论过。相反，有氧需求较低的动物，如大鼠和小鼠，死亡门槛较高，能承受较高的自由基泄漏，代价是寿命较短。所以我们能得出一个很简单的预测：持续选择有氧代谢能力较强的后代，经过很多代之后就能延长物种的寿命。这个预测得到了部分验证。比如大鼠实验中用跑步机运动来选择它们的有氧代谢能力。如果让每一代表现最好的大鼠互相交配，表现最差的也互相交配，那么有氧代谢能力高的一组，其后代寿命会延长；有氧代谢能力低的一组，其后代寿命会变短。经过十代，前一组的有氧代谢能力增加到了后一组的350%，平均寿命长了将近一年（大鼠通常只能活三年，所以这个差异非常可观）。我认为，蝙蝠和鸟类在演化过程中也经历了类似的选择，或许可以外推到所有的温血动物。这种选择，最终可以让寿命延长一个数量级。⑰
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人类可能并不愿意接受这样的选择，这太像历史上备受争议的人种改良式优生学。哪怕确实有效果，这种社会改造工程所带来的麻烦，恐怕会远多于它能解决的问题。不过，我们可能已经在这样做了。人类的有氧代谢能力确实比近亲的大猿（Great Apes）更高，寿命也比它们长得多。人的代谢率与黑猩猩和大猩猩相仿，但寿命几乎是它们的两倍。也许，这是人类物种形成之初，在非洲草原上追逐瞪羚的生活方式留给我们的遗产。你可能不喜欢耐力长跑的滋味，但这种活动塑造了我们作为人类的特征。没有痛苦，就没有收获。真核生物需要两个基因组协同工作，从这个简单的事实出发，我们能推出一系列预测：我们的祖先增加了有氧代谢能力、降低了自由基泄漏、降低了生育力，但同时延长了寿命。这些预测中有多少是对的呢？它们都是可验证的假说，可以被证伪。但是因为生命需要嵌合式的线粒体，这些变化的出现是不可避免的。而嵌合式的线粒体又由真核细胞的起源决定；这个发生在20亿年前的单一事件，让细胞突破了亘古以来束缚细菌的能量限制。难怪，非洲大草原上壮丽的日落，仍然能让我们心潮澎湃。它述说着一系列奇妙又曲折的前因后果，让我们的存在可以追溯到地球上最初的生命源头。
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① “基督，全能的主”是东正教圣像艺术中最常见的主题之一。人物的姿势和表情、绘画的方式和场所、相关的宗教符号学内容等都有非常规范的要求。——译者注
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② 切法卢大教堂始建于1131年，此时距离诺曼人于1091年征服西西里，已经过去了40年。征服西西里的战役始于1061年，稍早于更为著名的英格兰诺曼征服，持续了30多年时间。这座大教堂是西西里国王罗杰二世为感谢上帝让自己在海难中逃生而兴建。诺曼人治下的西西里建造了许多美丽的教堂和宫殿，大都结合了诺曼式建筑原型、拜占庭式马赛克装饰和阿拉伯式圆顶。切法卢大教堂的基督圣像出自拜占庭工匠之手，有人认为它比著名的圣索菲亚大教堂基督圣像更精妙。无论如何，切法卢大教堂都非常值得一游。
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③ 大部分自由基泄漏都来自复合体I。复合体I中氧化还原中心之间的距离表明，这是故意的。之前我们讲过量子隧道效应的原则：电子会从一个中心“跳”到下一个中心，概率取决于距离、占据状态和氧气的“拉力”（还原电位）。电子流在复合体I中一开始就有岔路，在主通道中，大部分中心的间距在11埃以内，因此电子可以很快地从一个中心跳到下一个中心。辅路是一条死胡同，电子能进去，却很不容易离开。在分岔点上，电子会面临“选择”：距离主通道的下一个中心8埃；距离辅路的下一个中心12埃（见图8）。正常情况下，电子当然会流向主通道。但如果这条通道的电子拥塞，还原态很高，辅路上的中心就会积聚电子。辅路的氧化还原中心处在边缘位置，很容易与氧气反应产生超氧自由基。测量结果显示，这里的铁硫簇是呼吸链中主要的自由基泄漏来源。我认为，这是一种在电子流太慢、无法满足需求时促进自由基泄漏、放出“烟雾信号”的机制。
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④ “天鹅之死”是著名古典芭蕾独舞，由传奇的俄国芭蕾舞女演员安娜·巴甫洛娃（Anna Pavlova）于1905年首演。原版的编舞表现了一只天鹅临死前的美丽从容和平静接受。——译者注
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⑤ 1979年，在苏联莫斯科大剧院芭蕾舞团访美途中，苏联著名芭蕾舞演员亚历山大·戈杜诺夫（Alexander Godunov）在纽约叛逃，向美国申请政治避难，酿成了轰动的政治事件。当时美苏领袖都亲自过问。此事大伤苏联的脸面，事后克格勃整肃了莫斯科大剧院，尤其致力于抹杀戈杜诺夫的一切名誉和记忆。作者这个比喻显然是顺着前面的“芭蕾舞自杀”比喻产生的联想，并影射这个事件。——译者注
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⑥ 密特沃克指出，真性阴阳人身上有类似的问题。这些人生下来就同时带有两种性器官，比如右边有一颗睾丸，左边有一个卵巢。大部分阴阳人的性器官都如此分布，只有不到1/3的真性阴阳人的睾丸长在左边，而卵巢长在右边。这种差异不可能是基因造成的。密特沃克认为，原因是在发育的关键时期，右边会长得比左边稍微快一点，所以更有可能发育成男性。有趣的是，小鼠的情况正好完全相反：它们的左边长得更快一些，更倾向于长出睾丸。
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⑦ 任何特定细胞谱系中的最后状态。——编者注
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⑧ 线粒体是母系遗传，经由的是卵子，而非精子。雌雄同体的生物，理论上特别容易发生线粒体引起的性畸形。从线粒体的角度看，发育成雄性是死路一条，线粒体最“不想”待的地方就是花药。所以让雄性性器官不育对它们有好处，可以确保它们进入雌株。很多昆虫身上的寄生细菌，特别是布克纳氏体（Buchnera）和沃尔巴克氏体（Wolbachia），也会玩类似的把戏。它们选择性杀死雄性昆虫，完全扭曲了昆虫种群的性别比例。线粒体对于宿主个体的重要性，使得它们不至于像寄生细菌那样杀死雄性，不会制造激烈的自私冲突；但是它们仍会造成雄性不育或者雄性特有的缺陷。然而，我认为自私冲突在霍尔丹法则的解释中只占次要地位，因为它不能解释为什么鸟类（还有拟谷盗）中的雌性反而会受到比较严重的影响。
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⑨ 这种胞质杂合细胞被广泛应用在细胞培养实验中，因为通过这项技术可以准确测量细胞的功能，尤其是呼吸作用。线粒体与核基因组之间的不匹配，会降低细胞呼吸作用的速度，而且如前所述，会增加自由基泄漏。这种呼吸功能不足的严重程度取决于基因上的差距。用黑猩猩的线粒体与人类核基因组成的胞质杂合细胞（是的，这种伦理可疑的实验已经有人做过了，不过仅限于细胞培养），ATP合成的速度只有正常细胞一半左右。小鼠和大鼠的胞质杂合细胞则根本没有正常运作的呼吸作用。
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