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⑥ 密特沃克指出，真性阴阳人身上有类似的问题。这些人生下来就同时带有两种性器官，比如右边有一颗睾丸，左边有一个卵巢。大部分阴阳人的性器官都如此分布，只有不到1/3的真性阴阳人的睾丸长在左边，而卵巢长在右边。这种差异不可能是基因造成的。密特沃克认为，原因是在发育的关键时期，右边会长得比左边稍微快一点，所以更有可能发育成男性。有趣的是，小鼠的情况正好完全相反：它们的左边长得更快一些，更倾向于长出睾丸。
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⑦ 任何特定细胞谱系中的最后状态。——编者注
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⑧ 线粒体是母系遗传，经由的是卵子，而非精子。雌雄同体的生物，理论上特别容易发生线粒体引起的性畸形。从线粒体的角度看，发育成雄性是死路一条，线粒体最“不想”待的地方就是花药。所以让雄性性器官不育对它们有好处，可以确保它们进入雌株。很多昆虫身上的寄生细菌，特别是布克纳氏体（Buchnera）和沃尔巴克氏体（Wolbachia），也会玩类似的把戏。它们选择性杀死雄性昆虫，完全扭曲了昆虫种群的性别比例。线粒体对于宿主个体的重要性，使得它们不至于像寄生细菌那样杀死雄性，不会制造激烈的自私冲突；但是它们仍会造成雄性不育或者雄性特有的缺陷。然而，我认为自私冲突在霍尔丹法则的解释中只占次要地位，因为它不能解释为什么鸟类（还有拟谷盗）中的雌性反而会受到比较严重的影响。
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⑨ 这种胞质杂合细胞被广泛应用在细胞培养实验中，因为通过这项技术可以准确测量细胞的功能，尤其是呼吸作用。线粒体与核基因组之间的不匹配，会降低细胞呼吸作用的速度，而且如前所述，会增加自由基泄漏。这种呼吸功能不足的严重程度取决于基因上的差距。用黑猩猩的线粒体与人类核基因组成的胞质杂合细胞（是的，这种伦理可疑的实验已经有人做过了，不过仅限于细胞培养），ATP合成的速度只有正常细胞一半左右。小鼠和大鼠的胞质杂合细胞则根本没有正常运作的呼吸作用。
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⑩ 这个推测显得有些奇怪：睾丸的代谢率真的那么高，甚至比心脏、大脑或飞行肌肉等组织还高？其实不一定。但这里的关键是线粒体能力是否能满足代谢需求。可能是因为睾丸的高峰代谢需求确实更大，也可能是应对需求的线粒体数量较少，所以每个线粒体平均承担的需求较高。这是个很容易检验的假设，不过据我所知，还没有进行实验验证过。
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⑪ 我的猜想是，自由基信号可能在胚胎发育的某个阶段被故意强化。比如，一氧化氮（NO）可以与细胞色素氧化酶（呼吸链的最后一个蛋白复合体）结合，增加自由基泄漏，让细胞更容易发生凋亡。如果在胚胎发育的某个阶段释放大量一氧化氮，效果就是放大自由基信号；如果超过某个临界值，基因组不匹配的胚胎就会被终结。这就像是一个苛刻的检查站。
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⑫ 卵子形成过程中，如果减数分裂的最后一步，即染色体分离失败，产生的一个卵子会带有某条染色体的两个副本。这个卵子如果与正常精子结合受孕，受精卵中就有这条染色体的三个副本，出现三体缺陷。由于超过了正常体细胞的两个副本，这条染色体上所有的基因都会出现表达剂量问题，而基因网络的协作对剂量是非常敏感的。所以绝大部分三体缺陷都是致命的遗传病，等不到发育完成就会杀死胚胎，造成早期流产。人类21号染色体长度很短，上面的基因很少，基因表达剂量变化的敏感性也较低。所以，21号染色体三体的胎儿一般可以存活，但遗传病仍然不可避免，即唐氏综合征（Down’s Syndrome）。——译者注
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⑬ 巴尔哈发现，以自由基泄漏和消耗的氧气之比来衡量，鸽子和虎皮鹦鹉这样的鸟类，自由基泄露速率是大鼠和小鼠的1/10；实际速率随所在组织的不同而不同。巴尔哈还发现，鸟类细胞的脂质膜对氧化损害的抵抗力比不会飞的哺乳动物更强，使它们的DNA和蛋白质更少受到氧化伤害。综合来看，很难用其他理由来解释这些发现。
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⑭ 我叫它“反应性生物合成作用”（reactive biogenesis）：线粒体局部的自由基信号发出警告——呼吸能力太低不足以满足需求，个体线粒体做出反应。具体机制是，呼吸链呈高还原态（电子拥塞），电子就会逃逸出来，与氧气直接反应，产生超氧自由基。这些自由基会与线粒体中控制基因复制的蛋白质（转录因子）互动。有些转录因子具有氧化还原敏感性，它们包含某些特殊的氨基酸（如半胱氨酸，cysteine），可以获取或失去电子，即容易被还原或氧化。一个很好的例子是线粒体拓扑异构酶I（topoisomerase-I），它控制线粒体DNA与蛋白质的接触。如果它的某个关键半胱氨酸被氧化，线粒体生物合成就会加强。因此，局部的自由基信号（它们从不离开线粒体）会增加线粒体的能力，根据需求提高ATP的生产。这种对突然变化做出反应的局部信号，能够解释为什么线粒体保留了一个小小的基因组（见第五章）。
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⑮ 这听起来有些矛盾：大型动物通常有比较低的代谢率（以单位体重计算）；但是我也说过，雄性哺乳动物通常体型较大，代谢率也较高。不同物种之间的体重差异可以高达好几个数量级，相比起来，同一物种内部的体重差异微不足道。在这样的尺度下考虑，同一种成年生物的代谢率实际上都是一样的（幼体的代谢率比成体要高一些）。前面我谈到的两性之间代谢率差异，是指发育过程中某个阶段绝对生长速率的差异。如果密特沃克的理论正确，这种差异足以造成身体左右两边的发育差异。详见第247页的脚注。
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⑯ 还可能有更糟的代价。清除受损线粒体的最好办法，就是强迫身体使用它们，加快它们的替换。比如，高脂肪饮食能强迫我们更多使用线粒体，而高碳水化合物饮食则会让我们更多使用发酵作用提供能量，线粒体反而用得不多。但是，如果你患有线粒体疾病（我们上年纪后都会累积有缺陷的线粒体），可能无法承受这样的饮食转换。有些线粒体疾病患者采用生酮饮食（ketogenic diet，即高脂肪、蛋白质充分、低碳水化合物的饮食）后会陷入昏迷，因为没有发酵作用的帮助，他们受损的线粒体无法提供正常生活需要的能量。
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⑰ 我在过去的著作《线粒体：能量、性、死亡》和《生命的跃升》中详细讨论过有氧代谢能力与内温性演化之间的相互影响。如果你有兴趣多了解一些，我只能鼓起勇气毛遂自荐。
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