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文献明确记载，马其顿军左翼滨海列阵，所以实际交战正面应该就是这1600米。波斯军依地势布阵，临海的右翼为主力骑兵，左边是希腊重装步兵，再左边是卡达克重装步兵，其民族不确定，可能是库尔德人（Kurds），甚至是波斯人。文献中没有确切记述波斯弓箭手的位置，根据形势判断，应该是沿着整条河岸布置，以便敌军渡河时发箭射击。5另外，河流上游（靠近山脉）有几处可能的渡河点，很可能也有弓箭手掩护。“波斯军正面”不是一个绝对的概念，由步兵或骑兵组成的紧密和连续的阵线只有1600米左右的宽度，而弓箭手或许还要沿河上溯3千米左右的距离。6
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图2 伊苏斯会战
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一小队波斯军被挤到了向小平原方向延伸的山的尖坡，这样一来，当马其顿人靠近波斯防御阵地时，他们就可以威胁其右翼，最后还能威胁其后卫。
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这样看起来，波斯人的阵地似乎固若金汤。力量较弱的步兵有前方的地陷掩护；而骑兵既可以在敌军试图沿海岸线突击时予以迎击，也能向前进军。
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大流士于此四处修建工事，等待敌军进攻。战线每一处似乎都是守备周密，马其顿绝无机会突破。然而，如果亚历山大后退，他与本土的联系便会切断，全军必定就会覆没。波斯人有腓尼基人相助，掌握着制海权。亚历山大早就把全部兵力投入陆地，兵力最终将过于弱小，无论如何打不过波斯舰队的马其顿舰队。一旦此次攻势受挫，马其顿军再次进攻的风险便非常大。因此，波斯人无需正面决胜，逐退马其顿军，而只需坚守不出，等敌方被迫放弃进攻即可，坐收全功。
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文献多次指出，此地逼仄，兵力优势极大的波斯军施展不开，大流士的错误决策实在不可理喻。作者们相信，他应该到叙利亚平原某处等待亚历山大进攻，如此骑兵便可包抄马其顿军。这条建议对大流士有否助益，从高加米拉之战就能看出来。毫无疑问，在将帅的鼓励下，上述说法在马其顿全军四处流传。大战在即，激励士卒必胜信心是不能靠讲道理的。
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实际情况远非如此。如前所述，假如波斯军果真有巨大的人数优势，他们完全有能力选择一处与其兵力相适应的战场。伊苏斯平原宽达5英里（约8千米），足够容纳相当于马其顿军3倍乃至5倍的大军。然而，这是绝不可能的，原因显而易见：即便波斯王掌握的兵力果真如希腊人普遍认为的那般庞大，他也不可能如此迅速地越过阿马努斯山脉，抢占伊苏斯平原阵地。至于亚历山大是否相信波斯军力庞大，我们并不知晓。无论如何，在米里安德鲁斯[亚历山大勒塔（Alexandretta）[54]附近]接到报告说波斯人突然出现于背后时，亚历山大颇感振奋的主要理由应该是敌军人数不多，而不是空间太小，敌方大军施展不开。不管是哪一种情况，马其顿国王肯定能够认识到己方突然陷入极其不利的战略态势。马其顿军与基地的联系被切断了，波斯人却没有。如果波斯军战败，他们也可以顺着来时的阿马努斯山路撤退；而马其顿军一旦战败，哪怕只是小败，这场战争也就输了。
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文献中记载了亚历山大如何将手下军官集合起来，激励他们。随后他翻身上马，从全军的每一个单位面前驰过，要求他们勇往无前，并让他们坚持下去，告诉他们战胜波斯国王便能赢得整个亚洲。
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正如文献所述，波斯人之前占据战略优势纯属偶然，并非在计划中。这当然是正确的。波斯人以为亚历山大曾因患病等情况而在奇里乞亚（Cilicia）[55]逗留了很长一段时间，眼下也不会向叙利亚进军。波斯王已经集结了军队，不可能无限期地留在叙利亚，而坐视马其顿人轻松征服小亚细亚，于是波斯王最终决定穿越山区进军。然而，波斯军和马其顿军恰好于同一日开拔，通过不同的隘口相向而行—理所当然，这种情势有利于波斯人。
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一直有人在问：波斯为什么不把守各个隘口，切断亚历山大与本土的联系呢？答案不难找到。我们从温泉关会战中已经明白，把守隘口是极其危险的行为，尤其是在攻方步兵占优、守方骑兵占优的情况下。更糟糕的是，亚历山大可以不管守关波斯军，回军深入叙利亚。如果他果真担心波斯人封闭身后的“叙利亚诸关”，那也不是因为他可能因此战败，而是因为他渴望的大决战要被无限期推后了。因此，波斯人将隘口让给马其顿军，在有利条件下布阵，与对方展开阵地战，这并非失察，而是充分了解当时的形势。必有一场战术决战，早晚而已，而现在正是波斯人所能取得的最有利条件。波斯人布阵于帕亚斯河对岸，邀击马其顿，而亚历山大迎接了挑战。
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众神赐予波斯人身体上的优势，波斯人也尽可能加以利用。但是，身体上的优势恰恰造成了心理上的劣势。
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亚历山大小心地率领军队走出叙利亚的隘口。随着空间的开阔，他逐渐将部队由行军纵队部署为线性阵形，射手和骑兵分别位于左右两侧，重装步兵居中，沿着1千米到1.5千米宽的正面缓缓前进。中间多次停下整队，以免陷入混乱。7骑兵主力位于右翼，由亚历山大亲自统领。但是，当马其顿国王发现临海的波斯军右翼有大批骑兵后，他便派遣之前一直跟随自己的色萨利骑兵从后边绕过步兵方阵，加强己方左翼，于是现在左翼就变成了骑兵较强的一翼。
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波斯在山上驻扎了一支分队，以威胁马其顿右翼，结果该分队被马其顿军的侧翼护卫赶到了更深的山里。接着，亚历山大只在山里留下300名骑兵和一定数目的弓箭手作为掩护，其余部队就地列阵，对波斯人形成了包抄之势。但是，在此处不可徒涉皮纳鲁斯河，因此马其顿军对波斯人无法构成伤害。
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但是，上游有一处渡口，杨克认为在距离河口2.5千米处，霍斯巴赫认为是3.5千米。亚历山大和手下骑兵肯定是从渡口过河的。马其顿人自称，亚历山大发起的一场骑兵冲锋就把敌军打退了。这当然是不可能的，因为通道太狭窄，河岸坡度太大，而且河床多石。这条记载只能视为恭维之语，不可采纳。但是，马其顿射手和轻装骑兵驱逐了渡口处的波斯守军，随后马其顿骑兵迅速过河，打退并追击对面的波斯骑兵是完全有可能的，因为这一翼的波斯兵力本就不强。因此，根据各方面形势，我们只能假定情形就是如此。
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与此同时，作为主力的方阵陷入苦战。重装步兵挤进皮纳鲁斯河谷时遭到了波斯弓箭手的射击，等他们总算来到对岸，阵形在前进过程中已经散乱，岩壁又有无数不可通行的地点，于是被波斯人雇佣的希腊重装步兵赶下了河。文献多次强调马其顿阵形不整，而且直到此处这都被归因于自然因素，被认为是渡河过程和崎岖石壁导致的。但是，只要认识到右翼的骑兵之前完全不能从皮纳鲁斯河中段渡河，我们就必须考虑方阵左翼（原文如此）缺乏掩护对反复强调的阵形不整产生了何种影响。不难想见，当方阵里的重装步兵爬上对岸时，遭到了希腊雇佣兵的反击和侧翼攻击，只能被赶下河。
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换到波斯骑兵众多的左翼来看，不仅马其顿骑兵的进攻被击退了——如果还算得上进攻的话——而且波斯人紧接着发起攻击，渡河来到皮纳鲁斯河左岸，令色萨利军身处险境。
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战斗的决定性转折点是：马其顿右翼包抄了敌军战线，赶来支援陷入苦战的中军。亚历山大率领骑兵强渡皮纳鲁斯河，命令方阵的两个连队（taxis）跟在后面来到对岸。在王伴骑兵和持盾护卫追击波斯渡口守军以及身后同样开始逃窜的卡达克部队的同时，这两个连队转向希腊雇佣兵方阵的左翼。波斯王大流士本人及其幕僚很可能躲在希腊雇佣兵后方，或者希腊雇佣兵和卡达克部队相接的地方。大流士发现己方左翼被击败，便觉得大势已去，准备弃阵逃跑。国王都要跑了，侧翼又受到马其顿方阵士兵攻击，于是希腊雇佣兵放弃河岸阵地，开始后撤。
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直到此时为止，战况实际上是平分秋色，右翼波斯骑兵取得的优势不亚于马其顿右翼对波斯左翼的优势，该优势甚至可能要更大。我们不妨想象，得胜的波斯骑兵可以从河岸一侧轻易攻击马其顿方阵的侧翼，便如马其顿军从山脉一侧攻击希腊雇佣兵的侧翼一样。但是，这并没有发生。
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主要原因不是马其顿军队的个人能力或战术水平更高，或者军人国王亚历山大的战斗精神，而在于双方的战斗理念。马其顿取攻势，而波斯取守势。在前面讲过的马拉松会战中，由于种种特殊情势，米提亚德统领的希腊人被迫展开防御，却在适当的时机转守为攻，奠定胜局。按照波斯人的有意谋划，伊苏斯会战是纯粹的守战。他们列阵于天险之后，从一开始就不可能发起进攻。右翼波斯骑兵据说作战英勇，无疑还占有人数优势，他们甚至渡过了皮纳鲁斯河，却依然没有取得真正的胜利，原因何在？文献中没有明确记载。从整体态势来看，我们可以毫不犹豫地推断：之所以没有打赢，是因为统帅从未想过出击战胜敌人。首先，史料表明，这一侧战斗的打响时间要比另一侧晚得多。亚历山大明智地命令右翼前出，只要他渡河成功，便必然取得优势；同时命令左翼按兵不动。此外，我们现在知道，由于河床多石且崎岖，骑兵往来极为不便。等到这一侧的战斗开始，另一侧很可能已经分出了胜负。就像亚历山大的左翼一样，如果波斯人拿出马其顿人的劲头发起进攻，那么占人数优势的波斯右翼就不难取得胜利。
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有一份文献（库尔提乌斯[56]，Curtius）谈到色萨利骑兵诈败，以拖延敌军。这是色萨利骑兵自己的说法，他们认为自己在胜利中也有一份功劳。但是，如果敌军没有停下脚步，而是无情地继续追击，“诈败”很快就会成为溃败。然而，波斯军队列阵于皮纳鲁斯河及其岩壁之后，甚至在河岸高处修筑了防御工事，原本准备以逸待劳。难怪波斯骑兵虽然作战顺利，却并没有脱离战线太远。渡河之后，他们自然也指望不上其他单位的协助。一击得手，他们便心满意足，退回了己方阵地。
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由于同样的原因，侧翼山地的波斯分队也没有发挥作用。面对马其顿军的攻击，他们只能迅速退回高处，别无选择。他们处于孤立位置，如果在波斯主力固守阵地、一动不动的时候接战，肯定会被打败。等到马其顿军与波斯主力交战，侧翼的波斯分队还是不能从后方攻击马其顿军，因为亚历山大在侧翼留下了一支护卫。于是，该波斯分队很可能在等待时机，马其顿军一旦受挫并被追击，波斯分队就会再次出动，挡住敌军退路；或者，波斯分队至少在等待主战场形势有利再出动，而由于波斯军主战场失利，波斯分队只好无所作为。整场行动变成了毫无用处的示威，因为亚历山大根本没有被吓到。孤军参战历来鲜有成功，我们不应苛责其怯懦。
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由于希腊雇佣兵方阵开始后撤，右翼波斯骑兵也认识到仗已经打输了，于是逃离战场。现在，希腊雇佣兵的境地可谓危如累卵。波斯骑兵抛弃了他们，他们又遭到步兵和骑兵的联合攻击，至少后退了7英里（约11千米），穿越了一片不仅不利于撤退而且还有几条深深的河床挡路的平原。如果马其顿骑兵将其遏制，马其顿步兵方阵再发起进攻，希腊雇佣兵必将全军覆没。实际上，希腊雇佣兵确实蒙受了极其沉重的损失。但是，不少人还是抵达了一处关隘，逃之夭夭。他们都是经验丰富的老兵，明白自己必须做什么。他们没有化整为零，而是维持着紧密阵形，仍然能够抵挡进攻。8马其顿方阵主力大概花了很长时间才越过皮纳鲁斯河崎岖高耸的石壁，令希腊雇佣兵先跑出了一段距离。至于亚历山大，他看到胜负已分，便准备亲自追击波斯王。原本列阵于希腊雇佣兵前方、负责守卫河岸的波斯射手大概也随着希腊雇佣兵撤退了，途中还用标枪和弓箭击退了色萨利骑兵和其他骑兵单位。在高加米拉会战中，波斯王一方仍然有希腊雇佣兵；不过，其中大部分（库尔提乌斯认为有8000人，阿里安则认为只有4000人）没有参战，而是向腓尼基前进，在的黎波里（Tripoli）上船离开。
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根据希腊人的记载，马其顿军在这场战斗中的阵亡者为150名骑兵和300名步兵。此数未必绝对准确，但与战场形势和战斗经过也无矛盾。此外，骑兵的损失相对步兵较严重也是典型的状况。450人阵亡的话，负伤者估计在2000人到4000人之间。
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