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冰天雪地和占卜凶兆没有阻止帖木儿的行动，不可预知的疾病却侵袭了他。中世纪的穆斯林生活并不像后来那样充满禁忌，含酒精的饮料是允许喝的，葡萄酒更是常见。据说，自从到达讹打刺，帖木儿一直痛饮，不仅喝葡萄酒，他还喝阿拉克烧酒——中东和远东地区的一种烈性酒，通常从发酵的棕榈汁、大米或糖蜜中提取。2月11日当晚，阿拉克烧酒突然将帖木儿的体温烧了起来，而且越烧越高。亚欧非三大洲最优秀的医生围绕在他的身边，但全都束手无策。2月18日，帖木儿在病榻上长眠不起。据说，帖木儿生前最后一句话是：“不要向敌人示弱！拿紧你们的……剑！”东征中国计划，随着帖木儿的死一道烟消云散。
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帖木儿留下的是一份庞大却难以坐享的遗产，如后世史家所言：“他是游牧民中的野蛮派，他从北印度到叙利亚建立了一个荒凉的帝国。他在建筑上的奇癖是用头盖骨堆成金字塔。他去世时，没有留下任何足以表征他权势的东西，只留下一个恐怖的名声和一片荒废而凄凉的国土以及波斯的一小块贫瘠的领土。”令人惊奇的是，帖木儿并非一个只知征服与杀戮的武夫；他虽目不识丁，却能与第一流的伊斯兰学者讨论宗教教义、历史和应用科学，而且嗜好下棋；他不仅擅长统兵作战，而且熟悉外交，非常老练地同远邦近邻谈判。他统治的时期，正是阿富汗发生深刻变革的时期；一些以军事为职业的阿富汗部族开始出现，阿富汗人开始从游牧逐渐走向农耕定居，还有一些部族从战乱的阿富汗南迁到北印度甚至恒河流域建立政权。
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帖木儿死后，他的后人为权力混战不休。他的第四个儿子沙鲁哈获得胜利，登上王位，定都赫拉特。沙鲁哈和他的长子乌鲁格以及后来的几代继承人，被誉为中亚阿富汗和波斯历史上最有文化修养的统治者。沙鲁哈是艺术家、诗人和学者的保护者，他倾注全力建设赫拉特，让赫拉特又一次成为中亚历史上的文化中心。而且，赫拉特作为丝绸之路的重要贸易城市，在阿富汗境内占有头等地位。帖木儿王朝从赫拉特向中国、印度甚至莫斯科公国派出使臣，其他国家的使臣和商人也来到这里。东方的奢侈品、丝绸、瓷器和细呢料，阿富汗的红宝石、黄玉、绿松石和天青石，都集中在这里。赫拉特周围有星罗棋布的小镇和居民点，一个小镇的集市上就设有1200个摊位。后世的巴布尔曾说：“全世界都没有像赫拉特这样的城市。”
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到沙鲁哈的儿子这一代，如史家所言：“（乌鲁格）不仅和学者交谈——而且自己也从事科学研究，特别是天文学，在伊斯兰历史上很少有这样的例子：汗本人就是学者。”1420年，乌鲁格在撒马尔罕建造了一座当时世界上最先进的天文台，亲自率领一批学者观测了1019颗星辰，根据所得的丰富资料在1447年编制了《新古尔干天文表》。这是16世纪以前水平最高的天文表，为世界天文学界所使用；人们称他为“天文学家国王”。同时，在文学、诗歌、美术、音乐、史学、医学、建筑等方面，帖木儿王朝群星璀璨、成就斐然，以至于西方史学界毫不吝啬地把“帖木儿帝国的文艺复兴”这样崇高的赞美赠给他们。
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15世纪中期以后，帖木儿帝国每况愈下，内有鱼死网破的王朝斗争，外有土库曼黑羊王朝、白羊王朝和乌兹别克汗国的步步进逼。帖木儿的曾孙阿布-赛义德在撒马尔罕继承王位，曾一度满怀信心要中兴帖木儿帝国，但只成功合并了阿富汗境内一些帖木儿王子割据的领地。1469年，阿布-赛义德在阿拉斯河附近被土库曼白羊王朝军队击败，阿布-赛义德被俘后遭处死，帖木儿帝国从此失去对波斯的统治。史家叹息，阿布-赛义德“是帖木儿后裔中企图恢复从喀什到外高加索的帖木儿帝国的最后一人。他的失败多是因为族人的不断叛乱而非外来敌人的入侵，他的失败也是帖木儿事业的失败。”趁帖木儿帝国诸王不断内讧之际，乌兹别克汗国首领昔班尼率军南下，于1500年夏攻占布哈拉。
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争夺撒马尔罕时，帖木儿的六世孙——封地在中亚费尔干纳的王子扎希尔丁·巴布尔起兵相抗。1501年，昔班尼在萨里普尔和阿克西两次战役中打败了年青的巴布尔，将他逐出中亚。昔班尼占领撒马尔罕，将那里定为乌兹别克汗国新的首都。乌兹别克军队紧接着击败了呼罗珊等地的帖木儿诸王，于1507年5月下旬攻陷赫拉特，辉煌的帖木儿帝国至此宣告灭亡。
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巴布尔才是阿富汗历史新的开创者。他无处立足，只好率军南下阿富汗，于1504年10月占据喀布尔，取得了一块根据地。印度的古老谚语说：“唯有成为喀布尔的君主的人，才能成为印度斯坦的皇帝。”征服喀布尔后，巴布尔写道：“喀布尔这个地方，位于世界上人口稠密的区域，四面为高山环绕。入冬，所有的道路被封闭，长达五个月之久，仅有一条道路例外。异教徒的强盗出自山中隘道，充斥了这条道路。这个地方遍地都是石头，外人难于进来。”喀布尔地区有限的资源无法供养一支大军，他于1507年又占领坎大哈。至于阿富汗人，巴布尔观察后这样说道：“当在战争中陷入穷境时，他们用牙齿咬着草来到他们的敌人面前，好像在说，‘我就是你的牛。’”
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不久，昔班尼进攻喀布尔，巴布尔被迫向南亚撤退；幸好昔班尼因本土发生叛乱而撤回撒马尔罕，巴布尔才得以返回喀布尔称王。1510年12月，昔班尼南下波斯的呼罗珊一带，准备配合兴起于亚洲西部地区奥斯曼帝国苏丹塞利姆一世，东西夹击新兴的波斯萨法维王朝，却兵败阵亡。昔班尼的头骨被波斯人制成镶金酒杯，他的头皮被塞满麦秸送往土耳其以示炫耀。
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巴布尔趁机向波斯人赠送礼物，要求与萨法维王朝结盟，借以恢复在中亚的势力。波斯人同意了他的要求，巴布尔十分感激。借助波斯军队的援助，巴布尔于1511年10月收复了撒马尔罕和布哈拉。史家形容，开始时双方胜负不分，后来乌兹别克人抵挡不住，开始撤退。在巴布尔的命令下，“步兵冲下山来，一面大声喊叫：哈！哈！发出一片震耳的轰响。”最后巴布尔的军队发动冲锋，夜以继日地追击乌兹别克人。乌兹别克人被逐出布哈拉，撒马尔罕的驻军闻风而逃。巴布尔进入撒马尔罕城时，“那种壮观和华丽，真是空前绝后。天使们高声喊道：‘和平进来了！’而人民则感慨地说道：‘感谢真主，宇宙之主。’”
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可惜，巴布尔不久就被反攻的乌兹别克人打败。巴布尔的敌人高兴地形容：“乌兹别克人的步兵开始从各个角落发出他们的箭支，因而不久伊斯兰之爪扭断了那些异教徒和不信教者的手，而宣布胜利属于真正的信仰。”巴别尔时年三十岁，承认这是自己最后一次失败。他“已把失望的脚，踏进沮丧的马镫上”，再度退往喀布尔。巴布尔成了一个流浪者，此后三年的生活正如他在自传里所说：“像在棋盘上一样，在格子之间移来移去。”收复故土的梦想破灭了，巴别尔把注意力转向南方，开始计划在印度进行新的冒险。
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动荡不定的战争生涯，锻炼了巴布尔的军事才能，使他特别富于冒险精神。巴布尔在同波斯军队并肩作战时学会了使用火器，又在同乌兹别克人的作战中学会了运用侧翼进攻的战术。他组建了一支受过高度训练的骑兵，他本人就是一个出色的射手。这些条件让他在后来征服北印度的战争中处于有利地位。在中亚地区的不断失败，使巴布尔放弃收复故土的梦想，转而准备征服南亚。1516—1519年，巴布尔整编军队、生产火器，伺机进攻印度。
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当时的印度，德里苏丹国的政权已经崩溃，北印度处在南迁的阿富汗人建立的洛迪王朝统治下。年轻的洛迪王朝第三代君主伊卜拉欣性情暴虐，杀戮廷臣殆尽，引起国内强烈愤恨，统治摇摇欲坠。1519年，巴布尔发动第一次征服印度的战争，翌年又远征旁遮普。这位雄心壮志的国王决定南下征服从阿富汗南部直到旁遮普和印度全境的广大土地。关于这次出征，巴布尔写道：“我以为我看到了一个新世界。花草不同、树木不同，野兽是另外一种类型，鸟类则有不同的羽毛，游牧部落的风俗习惯也属于另一种类型。我感到非常惊奇，的确有不少值得令人惊讶之处。”
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原旁遮普总督莱特·汗因不满伊卜拉欣残暴和不断剥夺自己的权力而归顺巴布尔，巴布尔遂以帖木儿继承人的名义占领旁遮普。1524年，巴布尔通过开伯尔山口，横渡杰卢姆河和杰纳布河，进入拉合尔。在莱特·汗等人的合作下，巴布尔继续向德里方向推进；后因莱特·汗倒戈，巴布尔战败，不得不退回喀布尔。巴布尔的征服并不顺利，但他写道：“在远征近伐和开拓疆土的雄心的鼓舞下，我绝不因一两次挫败就无所作为，懒闲地瞻前顾后。”
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1525年11月，巴布尔率领一支1.2万人的军队，再次攻入印度西北部的旁遮普地区，大败莱特·汗。1526年初，巴布尔继续向德里进军。他说：“我把我的脚踏进决心的马镫里，手中拿着新任真主的缰绳，出兵进攻易卜拉欣……他在战场上的兵力据说是10万人，并有将近1000头战象。”事实上，年轻的洛迪王朝君主伊卜拉欣亲率大军4万人，从德里出发迎战。1526年4月21日，两军在德里北帕尼帕特遭遇，发生了著名的第一次帕尼帕特战役。
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巴布尔的兵力比洛迪君主少，眼见部下面露惧色，他对部下们说，对面那个孩子的进攻挤成一团，退却不讲章法，凭这点就不可以同乌兹别克人和波斯人的军队相提并论。帕尼帕特一带地势平坦，适于使用骑兵和运用侧翼进攻战术。战斗开始时，密集的洛迪王朝大军向巴布尔进攻，结果为巴布尔的火器提供了极好的射击目标。巴布尔事先早已建立了坚固的中央阵地，用牛皮束带将炮车拴在一起，借炮车加强了防线，又在每两门炮之间修筑了胸墙，以掩护使用火枪的步兵。巴布尔的火器将洛迪王朝的军队牵制在了一道漫长的防线上。然后，他命骑兵迂回到敌军侧翼，出其不意地发动攻击。
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受过训练的骑兵与火器的有效配合，使巴布尔获得了辉煌的胜利。洛迪王朝大军遗尸1.5万多具，伊卜拉欣战死。巴布尔写道：“鉴于我虔信必然得到安拉的佑护，全能的安拉没有让我过去所经受的那些艰难困苦白白被浪费掉，而是让我击败了我最可怕的敌人，使我成为印度斯坦这个高贵国家的征服者。”帕尼帕特之战是一个转折点，为巴布尔征服整个北印度奠定了基础。德里和阿格拉随即被占领。1526年4月27日，大清真寺的礼拜仪式上，巴布尔自行宣布为“印度斯坦皇帝”，以德里作为他的新首都。德里苏丹国在印度320年的统治结束了，莫卧儿帝国[2]从此建立。
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攻陷德里后，巴布尔仍要对付两个方面的敌人，即占据恒河平原的阿富汗人和南方的拉吉普特人。巴布尔一面派儿子胡马雍进攻东方，将势力扩张到比哈尔境内；一面亲率大军同美华尔（今印度拉贾斯坦境内）的拉吉普特人作战。拉吉普特人是天生的武士，信奉印度教，骁勇善战，富于牺牲精神，远比没落的洛迪王朝军队强大。其首领拉那·桑伽自称是太阳的后裔，一生身经百战，负伤70余处，是公认的英雄。他得知巴布尔留在印度建立帝国，立即同阿富汗人结成联盟，组织了一支8万人的军队开赴阿格拉。1527年3月，巴布尔同拉吉普特同盟在阿格拉以西的坎努进行决战。战前，巴布尔发表了著名演说。他砸碎金杯，对自己的部下道：
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谁来到生命的宴席上，他就必须在席终以前，从死亡之杯里饮一口。凡是到达千古不朽的旅店的人，必然有一天不可避免地要离开忧伤之家——这个世界。宁为荣誉而死，不愿含辱而生！全能的安拉一直对我们是慈祥的，现在我们置身于这样的危机中，假使我们在战场上阵亡，我们也是无愧为英烈殉道而死；假若我们能幸存，我们将作为安拉的事业的复仇者，胜利地站起来！
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巴布尔最后道：“拥有荣誉，即使我死了，我也感到满足。我的身体既然属于死神，那么请让荣誉属于我。”这次演说使巴布尔的军队又一次团结起来，士兵们纷纷按着《古兰经》发誓：“从此绝不会想临阵脱逃。”经过10小时的激烈战斗，拉吉普特人抵挡不住莫卧儿帝国大军的猛烈炮火，饮恨败北。1528年，巴布尔以重大的代价夺取拉吉普特人堡垒钱德里，尽杀守军。
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同年，胡马雍在奥德为阿富汗人击败，巴布尔由钱德里前往奥德支援他。1529年，巴布尔取道阿拉哈巴德、贝拿勒斯（今瓦拉纳西）、加齐帕尔，向东方进军，占领了整个比哈尔。1529年5月6日，巴布尔的军队在炮火掩护下，强渡阿格拉河，再次运用侧击战术消灭了盘踞在孟加拉的阿富汗人，赢得了第三次也是他最后一次重大的胜利。巴布尔接着又回军西进，歼灭了据有拉合尔的阿富汗部族叛乱。到此时为止，巴布尔已经征服整个印度斯坦，完全建立起庞大的帝国。
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巴布尔晚年还试图越过温德亚山，进一步征服南印度和西印度，但未能如愿。1530年12月26日，巴布尔患疟疾卒于德里，其子胡马雍继承莫卧儿帝国皇帝之位。遵照巴布尔生前愿望，他葬于阿富汗喀布尔郊外一个自己亲手培植的花园里。纪念他的颂词写道：“这位王子具有各种德行以及无数良好品质，尤其是勇敢与人道超乎其他一切之上……他精通音乐以及其他艺术。事实上，他家族中没有一个人能像他那样多才多艺。他的种族中也没有任何人完成过那样惊人的伟业，或者经历过他那些奇特的冒险事迹。”
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莫卧儿帝国雄踞北印度，阿富汗是巴布尔起家的根本之地。之后波斯的萨法维王朝从西方攻来，在阿富汗同莫卧儿帝国展开了最激烈的角逐。16—18世纪，阿富汗处于莫卧儿帝国和萨法维王朝的占领与争夺之中，停滞、衰落和黑暗是经常用来形容这个时期阿富汗的词汇。这期间阿富汗爆发了提出新宗教教义的“罗尼沙特运动”，以及哈塔克部族首领胡什哈尔汗·哈塔克领导的起义，莫卧儿帝国在阿富汗的统治不断动摇。
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多少个世纪兵火不息的历史，让阿富汗成为一个混血的国家，波斯人、蒙古人、阿拉伯人都在这片土地上留下了自己的血脉。不同民族的语言单词至今仍在阿富汗的文化中留下了强烈的印记。经过多年的战争与民族融合，阿富汗形成了几大民族——普什图人、塔吉克人、乌兹别克人以及哈扎拉人。当然，与所有原始聚落依靠血脉联系的族群一样，不同的民族那时候还只是一个历史称谓，每一个民族内部都有极为复杂的部族；这在一定程度上也影响了后来阿富汗的历史进程，那时候阿富汗还没有国家的概念。
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