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与此同时,马勒却没有继续活跃在人们的视野中。1932年,出于对社会主义以及选择性生育(即优生学)的狂热执念,他横渡大西洋去到了欧洲。他希望看到孩子们被精心培养成马克思或列宁的模样,不过在他的书再版时,他很识时务地将其目标改为了林肯和笛卡尔。他是在希特勒上台前几个月到达柏林的。在那里他看到,由于老板奥斯卡·沃格特(Oscar Vogt)没有驱逐手下的犹太人,纳粹分子便砸毁了实验室,这令他惊恐不已。
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马勒继续向东迁到了列宁格勒(现圣彼得堡),他来到了尼古拉·瓦维洛夫(Nikolay Vavilov)的实验室,刚到不久,孟德尔理论的反对者特罗菲姆·李森科(Trofim Lysenko)就得到了斯大林的支持。李森科为了支持自己的一些不切实际的理论,开始迫害孟德尔遗传学理论的支持者。他认为,小麦适应新环境,就像俄罗斯人民适应新的政权制度一样,可以通过训练来完成,而不需要培育;不该劝诫那些持不同意见的人,他们应该直接拉出去枪毙。后来瓦维洛夫死于狱中。一直抱有幻想的马勒把自己有关优生学的新著送了一本给斯大林,但听说并不受待见。于是,马勒便找了个借口及时开溜了。后来他参加了西班牙内战,在国际纵队的血库工作,后来又去了爱丁堡。他还是像往常那样厄运连连,刚到爱丁堡,第二次世界大战就爆发了。他发现在苏格兰漆黑的冬天,戴着手套在实验室里做科学研究太难了,于是他想尽办法回到了美国。但是,没有人想要一个好斗、易怒的社会主义者,更何况他讲课不好,而且还在苏联待过。最终,印第安纳大学给了他一份工作。第二年,他因发现人工诱导突变而获得了诺贝尔奖。
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但是基因本身仍然神秘且捉摸不透。基因本身定是由蛋白质构成,但它又能决定蛋白质的成分,这种关系着实让人摸不着头脑。细胞里似乎没有其他东西可以比基因更为复杂而神秘了。确实如此,不过染色体上倒是有些神秘之物:一种叫作DNA的不起眼的小核酸。1869年,在德国的图宾根镇,一位名叫弗雷德里希·米歇尔(Friedrich Miescher)的瑞士医生从浸满脓液的伤兵绷带上首次分离出了DNA。米歇尔本人猜测到了DNA可能是遗传的关键。在1892年写给叔叔的信中,他惊人地预见到DNA可能会传递遗传信息,“同所有语言一样,只要24~30个字母就能组成词汇,表达概念”。但是,那时没有人注意到DNA,它被认为是一种相对简单的物质:只有四种不同的“字母”,又怎么可能传达遗传信息呢?[5]
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受马勒的感召,一个名叫詹姆斯·沃森的19岁少年来到了印第安纳州的布卢明顿市,他成熟自信,已经获得学士学位。他看起来不像是能解决基因问题的人,但他确实解决了这个问题。在印第安纳大学,他师从了意大利人萨尔瓦多·卢里亚(Salvador Luria)(由此可见,沃森与马勒并不合得来)。沃森产生了一种执念:基因是由DNA组成的,而不是蛋白质。为了寻找证据,他去了丹麦,由于对那里的同事不满,又在1951年10月去了剑桥。偶然的机会,他认识了卡文迪什实验室同样聪明的弗朗西斯·克里克,两人都对DNA的重要性坚信不疑。
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之后的事情就都众所周知了。克里克不够成熟,已经35岁了,还没有拿到博士学位。一枚德国炸弹摧毁了伦敦大学学院的设备,本来利用这些设备他应该可以测量出热水在压力下的黏度。对他而言,这反倒是一种解脱。之后他从停滞不前的物理学生涯转向生物学,但还没有取得显著成功。那时他已经从剑桥实验室枯燥乏味的工作(在那里他被安排测量细胞在外力之下吞噬了一些颗粒之后的黏性)中逃离出来,正忙着在卡文迪什实验室学习晶体学。但他没有耐性潜心研究自己的课题,也不屑于坚持研究小课题。他的爽朗、自信和才智,以及他总是喜欢自作聪明地为人答疑解惑,使得他在卡文迪什实验室开始讨人嫌了。那时人们大多痴迷于蛋白质研究,而克里克却不敢苟同。基因的结构是一个重大问题,他怀疑DNA是答案的一部分。在沃森的蛊惑之下,他放弃了自己的课题,沉迷于研究DNA。由此,科学史上一个伟大的、友好竞争的、高产的组合就诞生了:一位是年纪轻轻、雄心勃勃、懂得一些生物学知识的美国人,另一位是年岁较长、才华横溢但不够专注、懂得一些物理学知识的英国人。他们必然能够擦出火花。
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在短短几个月内,他们利用其他人辛苦收集但未分析透彻的数据,做出了可能是有史以来最伟大的一项科学发现——发现了DNA的结构。比起阿基米德从浴缸里跳出来那次,这回更值得大书特书。1953年2月28日,弗朗西斯·克里克在老鹰酒吧(Eagle Pub)里宣布“我们发现了生命的奥秘”。但是沃森仍保持万分谨慎,生怕自己搞错了。
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不过,没有找到任何毛病。突然间,一切就都清楚了:DNA包含了一种密码,它们写在两条优雅的、相互缠绕的双螺旋阶梯上,长度可以无限延伸。这种密码借助于字符之间的化学亲和力进行自我复制,并通过一种在当时还未破解的密码手册来给出蛋白质的配方。要知道,DNA和蛋白质之间的关系可正是通过这本密码手册对应着联系起来的。发现DNA结构的非凡意义在于,它让一切看起来如此简单,却又如此美妙。正如理查德·道金斯所说[6]:“在沃森-克里克之后,分子生物学真正的革命性意义在于它已经被数字化了……基因的‘机器代码’与计算机代码惊人地相似。”
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沃森-克里克的DNA结构发表的一个月之后,英国新女王加冕,在同一天,一支英国探险队征服了珠穆朗玛峰。除了《新闻纪事报》上的一小则报道外,双螺旋结构没能登上其他报纸。但在今天,大多数科学家都认为,它是近百年乃至近千年来,最为重大的发现。
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DNA结构发现之后,接踵而来的是多年的诸般困惑。基因密码本身,即基因表达自身的语言,顽强地保持着它的神秘性。对沃森和克里克来说,发现密码也不难,其实把推测、物理学和灵感结合起来就可以了。然而破译密码却需要真正的智慧。很明显,密码是由A、C、G、T这四个字母所组成的。而且几乎可以肯定的是,它被翻译成了组成蛋白质的20种氨基酸。但是怎么翻译?在哪里翻译?又是通过什么方式翻译的呢?
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多数的好点子都源自克里克,包括他所提及的衔接分子,即我们现在所说的转运RNA。在没有任何证据的时候,克里克就认定这种分子一定是存在的。后来果然出现了。不过,克里克还有一个非常好的点子,堪称历史上最伟大的错误理论。要知道,克里克的“无逗号密码”理论远比自然母亲所用的方法更为考究。它是这样工作的:假设密码的每个词中有三个字母(如果只有2个,则总共只有16种组合,未免太少了),假设密码里没有逗号,并且词之间没有空隙,现在,再来假设这个密码不包括那些若在错误位置开始读就可能会读错的词。打一个布赖恩·海耶斯(Brian Hayes)曾用过的比方:现在,先想出所有可以用A、S、E和T这四个字母来组成的三字母英文单词:ass,ate,eat,sat,sea,see,set,tat,tea和tee。然后去除那些如果从错误位置起始就可能被误读为另一个词的单词。比如,ateateat组合可能被误读为“a tea tea t”或“at eat eat”或“ate ate at”。在基因密码里这种三联体密码,只能保留其中一种。
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克里克对A、C、G和T做了同样的处理,他首先排除了AAA、CCC、GGG和TTT。然后他把剩下的60个词按每3个分为一组,每组包含3个相同的字母,字母的顺序是循环的。例如,ACT、CTA和TAC在同一组,因为在这一组中C总是在A后面,T总是在C后面,A总是在T后面;但是ATC,TCA和CAT就是另一组了。每组只有一个词会被保留下来,最后正好还剩下20个。而蛋白质编码表也刚好有20个由氨基酸组成的字母。一个4种字母的密码给出了一个20种字母的字母表。
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克里克告诫人们不要把他的想法太当回事,但却徒劳。“在破译密码这事上,我们用来推测这套密码的论据和假设还不够充分,理论上讲,我们不应对它抱有太大的信心。我们提出这个推论,是因为它能从合理的物理学假设出发,以一种简洁的方式给出了‘20’这个神奇的数字。”但是,双螺旋结构一开始也并没有获得什么证据方面的支持。兴奋之情日渐高涨。在此之后的5年里,所有人都认为这个推论是正确的。
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但是空谈理论时代已然过去。1961年,当所有人都还在琢磨克里克推论的时候,马歇尔·尼伦伯格(Marshall Nirenberg)和约翰·马特伊(Johann Matthaei)通过一种简单的方法破译了这个密码表中的一个“词”:只用U(尿嘧啶,相当于DNA中的T)制造出一段RNA链,并将其扔进氨基酸溶液中。在这个溶液中,核糖体将大量的苯丙氨酸拼接在一起,制造出了一个蛋白质。密码表中的第一个词就这样被破译了:UUU代表苯丙氨酸。“无逗号密码”理论终究还是错了。过去我们认为它的伟大之处在于,它不会出现所谓的移码突变,即一个字母的丢失使得后面的一切都失去了意义。然而,大自然却选用了另一种方法,虽然不那么考究,但却更能兼容其他错误。它出现了很多重复:多个三字母词表达的均是同一个意思。[7]
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到了1965年,随着全部遗传密码的破译,开启了现代遗传学的时代。那些在20世纪60年代的前沿性突破,已然成为90年代的常规,见怪不怪。因此,在1995年重新回顾阿奇博尔德·加罗德研究的那些早已过世的黑尿病患者时,科学可以明确地告诉我们是在哪个基因上发生了什么拼写错误才导致他们患病的。这个故事是20世纪遗传学的一个缩影。别忘了,黑尿病是一种非常罕见但不太危险的疾病,通过调整饮食就可以轻易地治好。因此,多年来科学家都没有再去研究它。1995年,鉴于其在遗传学历史上的重要地位,两名西班牙人展开了对它的研究。他们制造出了一种曲霉菌(一种真菌)的突变体,这种突变体在苯丙氨酸存在的情况下会大量累积紫色色素,即尿黑酸。与加罗德的推测一致,这种突变体中有一种功能缺陷的蛋白质,即尿黑酸双加氧酶。通过用特殊的酶去分解真菌基因组,这两名西班牙人找出了不同于正常霉菌基因组的片段,并读取了其中的密码,并最终找到了出问题的基因。之后他们在人类基因库中进行搜索,期望找到与真菌基因组中的这个基因足够相似的人类基因。他们找到了。在3号染色体的长臂上,有一段DNA字母序列,与那个真菌基因有52%的相似性。从黑尿病患者体内找到这个基因,并把它和正常人体内的同一基因进行比对,结果他们找出了致病的关键:两者的基因在第690个字母或第901个字母上与正常基因有所不同。每个患者都是因为这两个字母中的一个出了错,从而导致蛋白质无法发挥正常功能。[8]
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这个基因只是众多普通基因的一个缩影,它们在身体的既定部位日复一日地做着相同的工作,一旦出了问题,就会引发一种疾病。它不会给人带来惊奇,也没有独特之处。它与智力或同性恋没有关系,它不能告诉我们生命的起源,它不是自私的基因,它不能违背孟德尔定律,它不会致死或致残。实际上,地球上的每一种生物都有完全相同的基因——即使是面包霉菌也有,并且做着与人类完全相同的事情。然而,编码尿黑酸双加氧酶的基因无愧于它在历史上所占的一席之地,因为它的故事是整个遗传学发展的缩影。这个不起眼的小基因展示出了一种足以让格雷戈尔·孟德尔眩晕的美。因为是它让抽象的孟德尔理论有了具体、实在的表达:一个关于微小的、缠绕在一起的、相互配对的双螺旋故事,关乎那些由四字母组成的遗传密码,也昭示了所有生命在化学上的统一性。
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[1] 钦定讲座教授(Regius Professor)是由英国最高统治者授予的一项至高无上的荣誉,用以表彰那些有利于经济增长和提高生产力的学者。在过去,此席位一般是在创立教授职位时产生,并以皇家赞助人的身份授予,是对英国大学里优异的学术表现和大学科研对现实世界的影响力的一种认可。——译者注
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基因组:生命之书23章 4号染色体 命运
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先生,您说的这些只不过是科学上的加尔文主义。
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——一名苏格兰士兵在听完讲座后对威廉·贝特森说[1]
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打开任何一份人类基因组的目录,你所面对的不是人类到底有多少潜能,而是一个疾病清单。这些疾病大多是以一两个不知名的中欧医生的名字所命名的。好比尼曼匹克症(Niemann-Pick disease),沃夫-贺许宏氏症候群(Wolf-Hirschhorn syndrome)。给人的印象是,基因就是导致疾病的。有关基因的网站常以这种方式来发布前沿科学报道:“发现了有关精神类疾病的新基因”,“发现了导致早发性肌无力的基因”,“肾癌基因被成功分离”,“自闭症与血清素转运蛋白基因有关”,“发现了一个新的阿尔茨海默病基因”,“发现了强迫行为背后的遗传机理”。
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然而,用基因引起的疾病来定义基因,就像用身体器官引起的疾病来定义器官一样,很是荒唐。好像是在说:肝脏的功能是导致肝硬化,心脏的功能是得心脏病,大脑的功能是导致中风。基因名录之所以如此,不是因为我们对基因很了解,相反,这反映出了我们对于基因的无知。事实上,我们对某些基因的了解仅限于它们功能失常时会导致某种特定的疾病。而对于一个基因来说,事实上这只是冰山一角,且极具误导性。这只会使得人们想当然地认为:“某人拥有沃夫-贺许宏氏症候群基因。”大错特错!颇为讽刺的是,除了那些患有沃夫-贺许宏氏症候群的人,我们每个人都有沃夫-贺许宏基因。他们之所以得这种病,正是因为他们没有这个基因。对我们其他人来说,基因呈现的是一种积极,而非消极的作用。患病是因为基因发生了突变,而不是因为有了这个基因。
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沃夫-贺许宏氏症候群特别罕见,且造成的后果也尤为严重。也就是说,其基因的作用非常关键,以至于患者常常早逝。然而,位于4号染色体上的这个基因,实际上是所有“致病”基因中最为著名的,因为该基因还会导致另外一种非常不同的疾病:亨廷顿舞蹈症。基因突变会导致亨廷顿舞蹈症,而该基因完全缺失则会导致沃夫-贺许宏氏症候群。我们对基因在日常生活中的作用知之甚少,但我们现在对基因如何、为何出错,错误从何而来以及对身体有何影响有了极为深入的了解。这个基因包含一个一再重复的“词”:CAG,CAG,CAG,CAG……这种重复有时是6次,有时是30次,有时超过100次。人的命运、神智和生命,都被这种重复所束缚。如果这个“词”重复不超过35次,你就会没事,而我们大多数人都有大约10到15次的重复。如果“词”重复了39次及以上,你就会在步入中年之时慢慢开始失去平衡,生活变得越来越不能自理,最后过早地死去。这种衰退开始于智力的轻微衰退,然后是四肢抽搐,最后令人陷入深度抑郁,偶尔出现幻觉和妄想。毫无疑问,这种疾病是无法治愈的,但这个过程需要耗费15到25年的时间,没有比这更为悲惨的了。事实上,一旦家族里有人出现了这种疾病的早期症状,那种恐惧感对于很多尚未得病的人来说,也是很糟糕的。毕竟,等待疾病袭来的时候,那种紧张和压力,是毁灭性的。
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致病的根源在于基因,和其他无关。要么你带有亨廷顿舞蹈症的突变,会得病;要么你没有携带亨廷顿舞蹈症的突变,不会得病。这是加尔文做梦也没有想到的决定论、宿命论和命运论。乍一看,这似乎是基因起主导作用的终极证明,我们对此无能为力。不管你是吸烟还是服用维生素片,不管你是健身还是天天窝在沙发上看电视,亨廷顿舞蹈症发病的年龄完全取决于CAG这个“词”在一个基因的某个位置上重复出现的次数,一点通融的余地都没有。如果一个人带有39次重复,到75岁时便有90%的概率患上痴呆症,且大概会在66岁时首次发病;如果带有40次重复,那么平均来说会在59岁时发病;如果带有41次重复,54岁时发病;如果带有42次重复,37岁时发病;以此类推,那些带有50次重复的人,会在大约27岁时发病。这样打个比方:如果你的染色体长得能够绕赤道一周,两三厘米的差别就足以决定你到底是健康还是精神错乱。[2]没有哪个占星术能达到这样的精度。无论是弗洛伊德的、马克思主义的、基督教的还是泛灵论的人类因果关系理论,都从未达到如此精确的境地。无论《旧约圣经》中的先知、古希腊凝视内心的圣人,还是博格诺里吉斯(Bognor Regis)码头上拿着水晶球占卜的吉卜赛人,都从未假装自己有能力可以告诉人们生活将会在什么时候被毁掉,更不用说去做正确的预测了。我们面对的是一个可怕的、残酷的和不可改变的预言。你的基因组中有10亿个由3个字母组成的“词”。然而,这个“词”的重复次数,就能决定我们正常与否。
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