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韦克斯勒有着非凡的勇气，要知道她本人就可能携带有致病突变。“看着这些生气勃勃的孩子们，真让人崩溃，”她写道[4]，“尽管贫穷，尽管不识字，尽管男孩子们在湍急的湖中乘着小船捕鱼既危险又劳累，尽管那么小的女孩就要操持家务并照顾生病的父母，尽管残酷的疾病夺走了他们的父母、祖父母、姨妈、叔伯和表亲，他们仍满怀希望、忘我地生活，直到疾病来袭。”
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韦克斯勒开始做着大海捞针般的繁重工作。首先，她采集了500多人的血样，过程可没那么好受——又热又吵。接着，她把血样送到吉姆·古塞拉（Jim Gusella）在波士顿的实验室。通过随机选择一些DNA片段，并与遗传标志物进行比对，他希望以此找到致病基因。对于患者和正常人而言，所选的这些随机片段或会有所区别，或没有区别。最终，幸运之神招手了。到1983年年中，他在离致病基因很近的地方，分离出了一个标记，并将其定位在了4号染色体短臂的顶端。古塞拉知道这个基因就在基因组3/1 000 000的序列里。大功告成了吗？还没那么快。这个基因所在的区域长达100万个字母。范围是缩小了些，但仍有很大的工作量。8年过去了，该基因依然迷雾重重。“这项任务极其艰巨，”韦克斯勒写道，听起来就像是个维多利亚时代的探险家所说的，[1]“在4号染色体顶端这片荒凉的地带探索，环境极其凶险。过去的8年，俨然就是在攀登珠穆朗玛峰。”
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坚持不懈的努力终于得到了回报。1993年，终于发现了这个基因。人们对它进行解读并找到了致病的突变。随后该基因所编码的蛋白被分离了出来，并命名为亨廷顿蛋白。基因中间重复的CAG这个“词”会使得蛋白质的中部含有一长串谷氨酰胺（在基因语言里，CAG特指谷氨酰胺）。而且，对亨廷顿舞蹈症来说，谷氨酰胺越多，发病年龄就越小。[5]对此疾病进行这般解释，似乎很没有说服力。如果亨廷顿基因有问题，为何它在病人生命的前30年里没有异常呢？显然，突变型的亨廷顿蛋白逐渐聚集成块。就像阿尔茨海默病和疯牛病那样，正是这种黏糊糊的蛋白质在细胞内的聚集导致了细胞的死亡，也许是因为它诱发了细胞自杀。在亨廷顿舞蹈症中，这种情况主要发生在大脑专用的运动控制室中。其结果是，会出现运动失调或失控。[6]
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最令人意想不到的是，CAG这个词的一再重复并不只限于亨廷顿舞蹈症。另外还有5种神经系统疾病，也是由所谓的“CAG发生了错误的重复”所引起的，不过是发生在完全不同的其他基因里，比如小脑共济失调。甚至有一份奇怪的研究报告称，将一个长的CAG重复序列插入到小鼠体内一个随机的基因之后，会导致类似亨廷顿舞蹈症的迟发性神经疾病。因此，无论CAG重复出现在哪个基因中，都可能导致神经系统疾病。此外，还有其他一些神经退化的疾病也是由一些词的一再重复所引起的，这些重复往往以C开头，以G结尾。已发现有6种病是由CAG所导致的。此外，在X染色体起始处的CCG或CGG一旦重复超过200次，就会导致“脆性X综合征”。这是一种很常见的痴呆症，不同病人之间症状差别很大。在正常人体内，这种重复一般少于60次，而在病人体内，常常超过1000次。如果CTG在19号染色体上的一个基因中重复50到1000次，就会导致强直性肌营养不良。有十几种人类疾病都是由三字母词重复过多所引起的，它们被统称为多聚谷氨酰胺病。在所有病例中，过长的蛋白质都倾向于积累成无法正常降解的蛋白质块，进而导致它所在的细胞凋亡。这些疾病有不同症状，只是因为在身体的不同部位上，基因的表达不太一样。[7]
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除了表示谷氨酰胺之外，这个以C开头、以G结尾的“词”，还有什么特别之处呢？一种被称为“预期效应”的现象给了人们一些启发。人们早就知道，那些患有严重亨廷顿舞蹈症或脆性X综合征的人，其子女发病时间一般早于父母，且病情也更为严重。预期效应意味着，父母体内的重复越多，复制到下一代时，所增加的长度就越长。我们知道，这些重复片段形成了一种叫作发夹的DNA小环。DNA会自身回折，形成一个像发夹一样的结构，把以C开头、以G结尾的单词中的字母C和字母G在“发夹”中连接了起来。当DNA复制时，“发夹”被打开，复制过程偶尔会出个小错，就把更多的词插入到了DNA里。[8]
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打个简单的比方，也许会有助于理解。如果把CAG这个词重复6次——CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，你会很容易数得一清二楚。但如果重复36次——CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，CAG，恐怕就会数错了。DNA也是如此。重复次数越多，复制机器在复制DNA的时候就越有可能插入一个额外的重复。手指稍微一滑，就忘了自己数到哪儿了。另一种（或可能是附加的）解释是，被称为错配修复的系统主要用于查出较小的差误，但像词重复这么大的差误太过严重，反而无能为力。[9]这也许可以解释为什么这些疾病会在一定年龄之后才发病。伦敦盖伊医院的劳拉·曼吉亚里尼（Laura Mangiarini）制造出了一只转基因小鼠，携带有亨廷顿基因片段，其中包含100多个重复序列。随着小鼠的长大，除了后脑里负责运动机能的小脑外，其他所有器官中该基因的重复次数都增加了，最多的增加了10次。一旦小鼠学会走路，小脑里的细胞就不再需要改变了，所以它们不再进行分裂。当细胞和基因分裂时，就会产生复制错误。在人体内，小脑里的重复次数会减少，尽管在其他组织中重复次数会增加。在那些制造精子的细胞里，CAG的重复次数逐渐增加，这就解释了为什么亨廷顿舞蹈症的发病与父亲的年龄有关：年龄越大的父亲，其儿子发病年龄越早，病情越严重。顺便提一句，现在已经知道，在整个基因组中，男性的突变率大约是女性的5倍。这是因为男性终其一生都在不断提供新鲜的精子细胞，而基因的不断复制对此是必需的。[10]
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对于某些家族而言，亨廷顿基因的突变发生率似乎会更高一些。原因不仅是因为他们的CAG的重复次数恰好低于临界值（比如说，在29到35之间），更为重要的是，他们的这一数值越过临界值，与其他具有相似重复次数的人相比，要容易得多。原因很简单，与基因序列的碱基组成有关。对比下面这两个人：一个人有35次CAG重复，后面跟着一堆CCA和CCG。如果复制DNA的机器滑了一下，多加了一个额外的CAG，则重复次数就加了一次。另一个人有35次CAG重复，接着是一个CAA，然后是两个CAG。如果复制DNA的机器滑了一下，把CAA误读成了CAG，其结果就是多重复了三次，而非一次。因为后面已经有两个CAG在那里等着了。[11]
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前面用很大篇幅介绍了有关亨廷顿蛋白基因中CAG这个词的细节，好像有些跑题。不过，仔细想想，这些知识在5年前几乎都不为人所知。那时，亨廷顿基因还未被发现，CAG重复序列尚未被鉴定出来，亨廷顿蛋白还是个未知物。没人猜到它与其他神经退行性疾病会有所关联，对于突变率和突变原因更是完全不了解，也没人能解释父亲的年龄为何会对孩子的症状有影响。从1872年到1993年，人们对亨廷顿氏病几乎一无所知，只知道它是遗传性的。从那时起，有关亨廷顿舞蹈症的信息爆炸式地出现了。相关信息太多，以至于需要在图书馆里泡上好几天才能一窥究竟。自1993年以来，有将近100位科学家发表了有关亨廷顿基因的研究论文，并且都是关于一个基因的（是人类基因组中6万到8万个基因中的一个）。如果你仍然需要令人信服的证据，以证明詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克在1953年打开的潘多拉魔盒具有多么巨大的意义，那亨廷顿的故事怎么也该说服你了吧。基因组学给我们带来的知识信息太过丰富，如果说生物学的其他分支开辟的是一条小溪，那么基因组学所给予的，就是整条江河。
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然而没有一例亨廷顿舞蹈症得以被治愈。我所讲的这些值得大书特书的知识甚至都没有对这种病的治疗提供任何建议。如果说这些知识产生了什么影响的话，那就是CAG这个无情的简单重复令那些寻求治疗的人感到愈发地无望。大脑中有1000亿个细胞，要怎样做才能把每个亨廷顿基因的CAG重复序列都缩短一点呢？
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南希·韦克斯勒讲述了这么一个故事：在马拉开波湖畔住着一位妇女。有一天她来到韦克斯勒的小屋做检查，以查看自己是否罹患此病。她看起来身体很好，但韦克斯勒知道，早在病人自己发现症状之前很久，通过某些检查就可以发现亨廷顿舞蹈症的细微征兆。果然，这个女人表现出了这样的前兆。但与大多数人不同的是，当医生做完检查后，她反复地问医生结果如何。她得这种病了吗？医生反问她：“你觉得怎么样？”她觉得自己没事。医生没有告诉她真正的检查结果，只是提到在给出诊断之前需要更好地了解患者。这个女人一离开房间，她的朋友就冲了进来，近乎歇斯底里地问医生：你们跟她说了什么？医生们复述了他们所说的话。“感谢上帝。”这位朋友说。她解释道：这位女士曾对朋友说，她会询问诊断结果。如果患了亨廷顿舞蹈症，就会立马去自杀。
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这个故事着实令人感到不安。首先，这不过是个虚假的圆满结局而已。那个女人确实带有突变，无论是主动处置还是等待召唤，她已被判了死刑。即便专家们善言相待，她仍无法逃脱厄运。当然，她有权选择如何面对她患病这个事实。可是，如果她想据此采取行动、选择自杀，医生就有权隐瞒真相吗？然而，医生没有告知真相，也算是做了“正确的事”。对于一个病人，最痛苦的不是得到一份致命疾病的检测结果，而是明知道自己有病，却无药可医。医生与其例行公事般直截了当地告知病人检查结果，倒不如说一个善意的谎言，让人觉得自己没事。假设这个女人还能有5年毫不知情的幸福日子，又何必告诉她，令她惶惶不可终日呢。
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一个人如果目睹自己的母亲死于亨廷顿舞蹈症，她就会知道自己有50%的机会得这种疾病。但这是不对的，不是吗？对于个体而言，得病的机会不是50%。她要么是100%患病，要么就是处于零风险，这两者的概率是相等的。因此，基因检测所能做的就是揭示风险，并告诉她，表面上的50%对她而言，实际上是100%，还是零。
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南希·韦克斯勒担心科学正扮演着提瑞西阿斯（Tiresias）的角色。提瑞西阿斯是一位底比斯（Thebes）的盲人先知，他因为无意中看到了雅典娜在洗澡，而被刺瞎双眼。后来雅典娜后悔了，却无法恢复他的视力，便给了他预知未来的能力。然而，看到未来却是一种悲惨命运的开始，因为他可以看到未来，却无法改变未来。提瑞西阿斯对俄狄浦斯（Oedipus）说：“具有智慧，却无法从中获益，这不过只是一种悲哀罢了。”或者用南希·韦克斯勒的话来说，“如果无法改变命运，你还想知道自己什么时候会死吗？”自1986年以来，许多有可能患上亨廷顿舞蹈症的人本可以通过检测来确定自己是否携带有致病突变，但他们却选择了置之不理。只有大约20%的人选择去做检测。奇怪的是，不做检查的男性比例是女性的3倍。但这也不难理解，因为男人更关心他们自己，而非他们的后代。[12]
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即使那些有患病风险的人选择去做检测，其中所涉及的伦理也是错综复杂的。如果家庭里的一名成员接受了检测，实际上便是给整个家庭里的人做检测。要知道，很多父母都是为了孩子才勉强去做检测的。而且，即便是在教科书和医学知识宣传册上，对亨廷顿舞蹈症的误解也比比皆是。有的会告诉携带有致病突变的父母：你的孩子中或有一半会患病。但这是不对的，应该说每个孩子有50%的概率会得病，这是两个完全不同的概念。同时，检测结果的告知方式，也要极为注意。心理学家发现，相比告知有1/4的概率会生下患病的孩子，当人们被告知他们有3/4的机会生下一个不患病的孩子时，感觉会更好。尽管两种表述是同一回事。
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亨廷顿舞蹈症是遗传学里的一个极端例子。它是纯粹的宿命论，完全不受环境因素的影响。好的生活方式、优良的药物、健康的饮食、相亲相爱的家庭或大笔的财富，都于事无补。命运只取决于你的基因。就像纯粹的奥古斯丁会会士所宣称的那样，你上天堂是靠上帝的恩典，而不是靠你的善行。它提醒我们，基因组这部浩瀚巨著，或会告诉我们有关自身的悲观一面，让我们学到一些关于命运的知识。并非那种我们可以改变的命运，而是像提瑞西阿斯那样的宿命。
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然而，南希·韦克斯勒之所以痴迷于寻找这种基因，是因为她希望在找到该基因后对其进行修复，从而让疾病得以治愈。毫无疑问，相较10年前，她离这个目标又近了一步。“我是一个乐观主义者，”她写道，“尽管目前只能预测而无法预防，两者之间存在巨大的落差，前路漫漫……但我相信这一切都是值得的。”
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南希·韦克斯勒自己呢？20世纪80年代末，她和姐姐艾丽斯与父亲米尔顿多次坐在一起，商量是否应该去做检测。几次争辩都剑拔弩张，没有定论。米尔顿反对去做这项检测，因为检测结果并不是100%的准确，仍有误诊的可能。南希原本已经下定决心要去做检测的，但在这种可能患病的现实面前，她的决心一点点消失殆尽了。艾丽斯将这些讨论记录在了一本日记里，后来汇编成了一本名为《命运的筹划》的书，以示反省。最终，两姐妹都没有去做检测。如今，南希的年龄和她母亲被确诊时相当。[13]
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[1] W exler, N. (1992). Clairvoyance and caution: repercussions from the Human Genome Project. In The code of codes (ed. D. Kevles and L.Hood), pp. 211-43. Harvard University Press.
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基因组：生命之书23章 5号染色体 环境
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谬误如芒，浮萍之上；
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欲求珍珠，深潜寻访。
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——《一切为了爱》（约翰·德莱顿）
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读者朋友们，是时候给你们泼盆凉水了——此书的作者一直在误导你。他反复使用“简单”这个词，唠叨着遗传学的本质是多么的简单。他说，“基因只不过是一种用简洁语言写就的一句散文”，且为自己这个比喻而感到洋洋得意。3号染色体上有这么一个简单的基因，一旦被破坏，便会导致尿黑酸尿症。此外，在4号染色体上的一个基因如果被延长，就会导致亨廷顿舞蹈症。你要么带有突变并罹患某种遗传病，要么没有突变健健康康，无须东拉西扯，也用不着统计数据，胡编乱造更显多余。遗传是数字化的，全是微粒遗传：你的这颗豌豆要么是皱粒的，要么是圆粒的。
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