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这是一个很大的意外。在此之前,人们一直认为身体各部分的发育是根据其相邻部位的信号来决定的,而不是根据某个宏大的遗传计划。上述对果蝇基因变异的研究促成了两个令人难以置信的惊喜发现,它们共同构成了20世纪最伟大的知识进步。第一个惊喜发现是,科学家们在同一条染色体上发现了由8个同源异形基因组成的基因簇,即Hox基因。这一点没什么奇怪的。真正奇怪的是,8个基因分别影响了果蝇的不同部位,而且基因排列顺序与它们所影响的身体部位的排列顺序是一致的:第一个基因影响口腔,第二个影响面部,第三个影响头顶,第四个影响颈部,第五个影响胸部,第六个影响腹部前端,第七个影响腹部后端,第八个影响腹部其他部位。它不仅仅是第一个基因决定了果蝇的头部,最后一个基因决定了果蝇的尾部,而且是所有基因毫无例外地全部按照顺序依次排列在了染色体上。
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要理解这个发现是多么的不可思议,你必须知道通常情况下基因的排序是多么的随机。在这本书中,我以某种逻辑顺序讲述了基因组的故事,每一章都挑选了符合我需要的基因。但是,我这样做其实是有一点误导了你,因为基因的排列其实没有规律可循。有时候某个基因需要靠近其他特定的基因,但是大自然母亲在按照使用顺序去排列同源异形基因方面,还真是照章办事、一丝不苟的。
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随之而来的是第二个令人难以置信的惊喜:1983年,位于巴塞尔的沃尔特·格林(Walter Gehring)实验室的一群科学家发现这些同源异形基因有一些共性,他们都有一段相同的“文本段落”,即基因内部一段包含180个碱基序列的“同源异形框”。既然它在每个基因中都是一样的,那么它就不可能是决定果蝇在什么位置该长什么器官的基因,因而最开始人们并未重视该发现。就像插头一样,所有电器都有,无法通过插头去区分它是一个面包机还是台灯。把同源异形框比作插头是非常贴切的:插头通过电线连接到电器并控制其开关;同源异形框编码的蛋白序列可以附到DNA链上,进而可以去打开或关闭另一个基因的表达。所有的同源异形基因都是控制其他基因开或关的基因。
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但是同源异形框的发现仍然激发了科学家们继续去寻找其他同源异形基因,他们就像修补匠一样在一堆废旧物品中埋头寻找带插头的任何东西。格林的同事埃迪·德·罗伯蒂斯(Eddie de Robertis)仅凭直觉,就在青蛙的基因中找到了一个看起来像同源异形框的“段落”,后来在小鼠体内也找到了几乎完全一样的包含180个碱基的同源异形框。不仅如此,埃迪还发现,在小鼠身上一共有四组Hox基因簇,而不是一组。并且与果蝇一样,每一簇中的基因都是首尾相连地排列着,头部基因在前,尾部基因在后。
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小鼠和果蝇同源性的发现已经足够奇怪了,这意味着胚胎发育需要基因排列的顺序与身体部位的顺序保持一致。更加奇怪的是,果蝇同源框中的基因都可以在小鼠中找到同样的。果蝇同源基因簇中的第一个基因称为lab,与小鼠中三组同源基因簇各自的第一个基因(分别是a1,b1,和d1)非常相似,其他基因也都是如此。[4]
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当然,区别也是有的:小鼠共有39个同源异形基因,分布于4个基因簇,在每个基因簇的末端还有多达5个额外的Hox基因,这是果蝇所没有的。虽然每个基因簇会缺失不同的基因,但它们的相似性已足够令人感到震惊,以至于首次发现这种现象时,几乎没有胚胎学家肯相信。人们普遍对此持怀疑态度,认为这不过是一些被夸大了的愚蠢巧合。据一位科学家回忆,当他第一次听到这个消息时,认为这是沃尔特·格林的又一个疯狂的想法。但是他很快就发现,格林是认真的。《自然》杂志的主编约翰·马多克斯(John Maddox)称这是“截至目前,今年最重要的发现”。从胚胎学的层面去看,我们人类其实是被美化了的果蝇。人类和小鼠有着完全相同的Hox基因簇,当中的C簇就位于12号染色体。
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上述突破性发现有两个直接的启示,一个是演化层面,一个是实用层面。从演化层面讲,我们与果蝇都是由共同的祖先演化而来,都沿用了5.3亿年前已经形成的胚胎发育方式。而且该祖先的其他生物后代也都遵循着同样的方式,甚至在亲缘关系很远的生物,比如海胆之中,也发现了同样的基因簇。从外观看来,果蝇或海胆与人类很不一样,可以互称为“火星人”,但是它们的胚胎发育过程却是相似的。胚胎发育在遗传学上的保守性让我们都大为震惊。从实用层面讲,我们对果蝇数十年来的研究成果突然之间与人类建立起了联系,在果蝇身上得出的结论有可能适用于人类。直到现在,我们对果蝇基因的了解还是远远超过对人类基因的了解。现在这些知识都可以相互关联起来。上述两个层面的启示就像一束光,照射在了人类基因组上,使之熠熠生辉。
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这些发现不仅存在于同源异形基因中,也存在于其他发育相关基因中。人们一度傲慢地认为,头部是脊椎动物特有的:我们脊椎动物天赋异禀,发明了一整套新的基因用来构建一个包括了大脑的脑袋。现在我们知道了,参与小鼠大脑形成的两对基因,Otx(1和2)以及Emx(1和2),与果蝇头部发育过程中表达的两种基因几乎完全相同。另外,一种果蝇眼睛发育过程中的关键基因——无眼基因(名字听起来有点自相矛盾),也被发现与小鼠体内控制眼睛发育的基因(pax-6)是一样的。果蝇与小鼠的这种相似性,类推到人类身上或许也是适用的。果蝇和人类都是在寒武纪时期一些蠕虫状生物的基础上衍生形成了各自特有的身体结构,它们仍然保留着同样的基因做着同样的事情。当然,果蝇和人类之间也有差异,否则,我们就跟果蝇一样了。但是差异之细微令人惊讶。
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然而例外似乎总是比规则更具说服力。例如,果蝇中有两个基因对其身体背部、腹部的形成过程至关重要。其中一个叫作生物皮肤生长因子(decapentaplegic),是决定背部发育的基因,表达该基因的细胞会发育成背部结构。另外一个叫作短原肠胚形成基因(short gastrulation),决定腹部发育,表达该基因的细胞会发育成腹部结构。蟾蜍、小鼠以及我们每一个人,也都存在两个非常相似的基因。其中一个是BMP4,其序列与生物皮肤生长因子相似;另一个是脊索蛋白(chordin),其序列与短原肠胚形成基因相似。但是令人惊讶的是,这些基因在小鼠和果蝇身上产生的是相反的效果:BMP4决定小鼠腹部结构,脊索蛋白决定背部结构。这意味着,节肢动物和脊椎动物的腹、背是相反的。在远古时代,节肢动物和脊椎动物可能有过共同的祖先,但是随着演化,其中一种后代选择了俯卧行走,另一种选择了仰卧行走。我们可能永远无法获知究竟哪一面朝上才是正确的,但是我们知道确实有一面是正确的,因为在节肢动物和脊椎动物分化之前,就已经出现了腹部基因和背部基因。在此,我们需要稍作停顿,先向一位伟大的法国人,艾蒂安·若夫华·圣希莱尔(Etienne Geoffroy St Hilaire)致敬。他在不同物种中观察了胚胎发育的方式,发现昆虫中枢神经系统位于它的腹部,而人类的位于背部。据此,他在1822年第一次提出了上述猜想。在之后的175年间,他的这个大胆猜想受到了很多讥讽。因为传统理论都是支持另外一个假说,即这两种动物的神经系统是独立演化的。但他的猜想完全正确。[5]
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事实上,基因之间的相似性如此之大,以至于遗传学家现在几乎可以很常规地进行一些令人不可思议的实验:故意诱导果蝇中的某个基因发生突变,从而使其失活,然后用基因工程的方法将其替换成人类中的等效基因,最终培育出正常的果蝇。这种技术被称为“遗传拯救(genetic rescue)”。既然人类的同源异形基因可以拯救果蝇中的等效基因,小鼠中的Otx和Emx这两个基因应该也是可以的。事实上,被替换后的果蝇发育正常,以至于不太能分辨哪些是经人类基因替换过的果蝇。[6]
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这证明本书最开始提到的数字假说是成立的。基因就像一系列软件模块,可以在任何计算机系统上运行:因为它们使用相同的代码,做着同样的工作。即使分离了5.3亿年,人类的“计算机”仍然能够识别果蝇的“软件”,反之亦然。所以计算机是一个非常贴切的类比。5.4亿到5.2亿年前的寒武纪大爆发时期,是生物体自由实验的时期,出现了各种躯体形态,这与20世纪80年代计算机软件设计的大爆发有些相似。可能就是这个时期,有一个物种很幸运地发明了首个同源异形基因,而我们又都从这个物种演化而来。几乎可以肯定的是,这个物种就是一种生活在泥土里的圆扁虫(Roundish Flat Worm,或RFW)。它只是生物体众多形态中的一个,但它却是地球上大多数生物的祖先。它是形态结构最好的那个吗?或者只是最流行的?谁是寒武纪大爆发中的“苹果”,而谁又是“微软”呢?
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让我们从人类12号染色体的同源异形基因中挑选一个仔细地进行分析。同源异形基因C4在果蝇中对应的是dfd基因,dfd基因在果蝇成虫的口器中表达。C4基因的序列与其他染色体上的同源基因A4、B4和D4的序列非常相似。在小鼠体内也能找到与之对应的基因a4、b4、c4和d4。在小鼠胚胎中,这些基因在小鼠颈部表达:颈椎以及当中的脊髓。如果通过突变“敲除”其中1个基因,你会发现老鼠颈部的1到2块椎骨受到了影响。敲除后的影响是非常明确的,它使受影响的椎骨在小鼠颈部的位置比正常位置更为靠前。这4个同源异形基因的存在使每一节颈椎骨都与第一节不同。如果敲除其中2个基因,更多的椎骨会受到影响,如果敲除3个,受影响的颈椎骨会进一步增多。因此,这4个基因似乎有一种累积效应。这些基因按照从头到尾的顺序依次被激活,每个新基因被激活后就会将其负责发育的部分安装到前面已经组装好的身体后部。人类和小鼠的每个同源异形基因都有4份,果蝇只有1份,所以人类和小鼠对身体发育的控制要比果蝇更为精细。
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现在也就清楚了为什么在每个同源异形基因簇中人类有多达13个同源异形基因,而果蝇只有8个。因为脊椎动物肛门后面有尾巴,也就是脊柱会经过肛门继续延伸,而昆虫则没有。小鼠和人类中比果蝇额外多出的同源异形基因,是负责后腰和尾巴发育的。由于我们的祖先在演化成类人猿后尾巴就消失了,所以小鼠中负责尾巴发育的基因在我们体内可能就没有表达了。
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我们现在面临一个关键问题:在目前为止所研究的每个物种中,为什么同源异形基因都是首尾相连的,而且第一个基因总是在头部表达?目前还没有确切的答案,但有一条线索十分有趣,即排列在最前面的基因不仅在空间位置上表达在身体最前面的部位,在时间顺序上也是第一个表达。所有的动物都是从头到尾逐步发育的。因此,同源异形基因遵循时间顺序进行线性表达,很可能是每个同源异形基因激活后,会以某种方式去开启序列中的下一个,或者允许下一个基因被打开和读取。而且,动物的演化历程可能也遵循这样的过程。我们的祖先似乎是通过延长和发展尾部(而不是头部)来生长出更复杂的身体的。所以同源异形基因其实重演了物种演化过程。这正是恩斯特·海克尔(Ernst Haeckel)提出的“胚胎发育重演论”(ontogeny recapitulates phylogeny)。胚胎发育的顺序和生物演化的过程是相符合的。[7]
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尽管这些故事很精彩,但它们只道出了故事的一些皮毛。上文讲述的是胚胎的发育模式,即上下不对称和首尾不对称。也讲述了有一组基因熟练地按照时间顺序依次启动,而且每一个都在身体的不同部位表达。每个同源异形区段都能够启动特定的同源异形基因,该基因又会反过来激活其他基因。不同区段之间必须以合适的方式进行功能的区分,比如这个区段要发育成肢体。接下来发生的最神奇之处是:相同的信号在身体的不同部位表达不同的意思。每个区段都知道自己的位置和身份,并据此对信号做出相应的反应。之前提到的生物皮肤生长因子就是一个信号触发器,它在果蝇身体的一个区段里促使腿部发育,在另一个区段里促使翅膀发育。生物皮肤生长因子又是由一个名为刺猬因子(hedgehog)的基因所触发的,而刺猬因子的功能是干扰那些使生物皮肤生长因子沉默的蛋白,以唤醒生物皮肤生长因子。刺猬因子是一种所谓的体节极性基因,它在每个体节都会表达,但是只表达在每个体节的后半部分。所以,如果把表达刺猬因子的组织移到果蝇翅膀的前半部分,你会得到一只有镜像翅膀的果蝇,两个前半部分在中间位置背靠背融合,两个后半部分在外面展开。
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人类和鸟类也有类似刺猬因子的基因,这一点不足为奇。有三个非常相似的基因,分别称为音猬因子(sonic hedgehog)、印度刺猬因子(Indian hedgehog)和沙漠刺猬因子(desert hedgehog),它们在小鸡和人体内起着类似的作用。在前面的章节中,我曾经说过,遗传学家总是有一些奇怪的想法:现在又有一个被称为提吉温克(tiggywinkle)的基因,还有两个分别被叫作疣猪(warthog)和土拨鼠(groundhog)的基因家族。此处之所以这样命名,都是因为如果果蝇体内的刺猬因子出了差池,它的外表就会有种支棱棱的感觉,像刺猬一样。正如果蝇体内的刺猬因子那样,音猬因子与其他同伴基因一起负责确定肢体后半部分的位置。胚胎肢芽刚形成的时候,音猬因子就会启动,告诉肢芽哪个方向是后。如果在合适的时间,你将一个微珠浸入音猬因子蛋白,然后仔细插入鸡胚翅芽的拇指侧,24小时后,几乎可以得到与果蝇一模一样的结果:长出两个镜像翅膀,两个前半部分在中间背靠背融合,两个后半部分在外面展开。
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换句话说,在果蝇和小鸡中,刺猬因子决定了翅膀的前后位置,然后同源异形基因继续分化为手指和脚趾。我们每个人都会经历从一个简单的肢芽发育成有五个手指的手的过程。很久以前,这种转变也曾发生过:4亿年前,第一批四足动物从鱼鳍中演化出手。最近科学界的重大发现之一就是,研究远古变迁的古生物学家与研究同源异形基因的胚胎学家一起发现彼此有一些共同之处。
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故事始于1988年在格陵兰岛(Greenland)发现的一种名为棘螈(Acanthostega)的化石。棘螈是一种半鱼半四足的动物,生活在3.6亿年前。令所有人都惊讶的是它拥有典型的四足动物的四肢,肢体的末端都有八趾,这是早期四足动物在浅水中爬行时尝试的几种体型之一。渐渐地,从其他化石中,我们发现人类的手其实是以一种奇怪的方式从鱼鳍演化而来的:通过手腕处长出一块向前弯曲的弓形骨骼,然后手指沿着这个方向继续向后(小拇指的方向)延伸。现在我们仍然可以通过自己手部的X光片看到这个模式。所有这些都是从对化石的研究中得出来的。所以想象一下,当古生物学家看到胚胎学家在同源异形基因方面的发现与其如出一辙时,会有多么惊讶。首先,同源异形基因于正在生长的肢体前端设置一个梯度表达曲线,将其分成独立的手臂和手腕。然后在最后一块骨头的外侧设置了一个与手臂相反方向的梯度,以生长出五根手指。[8]
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同源异形基因和刺猬因子绝非控制发育的唯一基因。许多其他基因,在指示身体各个部位生长的位置和方式以及如何出色地完成自我组装方面,发挥着巧妙的作用,比如:“配对框基因(pax genes)”和“裂隙基因(gap genes)”,以及一些名为激进边缘(radical fringe)、跳过偶数(even-skipped)、短节(fushi tarazu)、驼背(hunchback)、瘸子(Kruppel)、巨人(giant)、波纹(engrailed)、夹子(knirps)、奶油包(windbeutel)、仙人掌(cactus)、凶鸟(huckebein)、大蛇(serpent)、黄瓜(gurken)、奥斯卡(oskar)和无尾(tailless)。学习胚胎遗传学这门新知识,有时感觉就像进入了托尔金(Tolkien)的小说里:需要你学习大量的词汇,但是不需要学习一种新的思维方式,这正是它的奇妙之处。胚胎遗传学没有复杂的物理现象,没有混沌理论或量子力学,没有新奇的概念。就像遗传密码的发现一样,起初以为要用全新的理论来解释,最后发现其实异常简单易懂。从受精卵形成不对称的化学物质开始,后续的一切都是按照流程来。基因彼此激活,使胚胎分出头部和尾部。然后,其他基因按照从头到尾的顺序依次启动,从而赋予每个区段一个身份。另有其他基因进一步决定这些区段的前后方向。最后还有基因理解上述所有信息,进一步生成更复杂的附件和器官。这是一个相当基础的、化学机械的、循序渐进的过程,它对亚里士多德的吸引力会比苏格拉底多。胚胎发育原则上就是如此简单(尽管细节并非如此):从一个简单的不对称发展成复杂的模式,以至于人们不禁会想,人类工程师或许应该复制它并据此发明出可以自我组装的机器。
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基因组:生命之书23章 13号染色体 史前
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那遥远的过去依旧年轻。
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——弗朗西斯·培根
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蠕虫、苍蝇、小鸡和人类在胚胎基因上有着惊人的相似,有力地证明了它们拥有共同的祖先。我们之所以知道这种相似性,是因为DNA是一种用简单字母(一种语言)所编写的代码。通过比较发育基因中的词汇,发现它们有着相同的用词。尽管层次不同,通过类比也不难发现,基因语言和人类语言其实是相通的:通过对比人类的措辞用语,就可以推断出他们的共同祖先。例如,意大利语、法语、西班牙语和罗马尼亚语都有来自拉丁语的词根。语言学和遗传系统发育这两个过程在人类迁徙历史这一主题上产生了交集。历史学家或许会为缺乏远古史前历史的书面记载而感到遗憾。如果说基因是一种书面记录,人类语言便是一种口头记录。13号染色体很适合用来讨论遗传系谱,其原因嘛,自会慢慢道来。
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