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基因组：生命之书23章 14号染色体 永生
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上帝藏掖命运之书秘而不宣，冷眼旁观此刻之欢。
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——《人论》（亚历山大·蒲柏）
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回头看来，基因组似乎是永生的。从最初的原基因到如今仍活跃于体内的基因，一脉相承。它在过去的40亿年间被复制了大约500亿次，但却从来不曾间断过，且在整个过程中没有出现任何致命的错误。然而理财师或许会说，过去稳定并不能保证未来也会一直如此。事实上，物竞天择的过程注定磨难重重，最终想要留下子嗣绝非易事。如果很容易的话，那么适应环境的物种就会丧失竞争优势。说起来，即便人类再延续100万年，今天我们之中的许多人也无法给100万年后的人提供任何基因。因为没有子嗣的那帮人，基因注定无法延续下去。如果人类不能延续下去（大多数物种只能存在约1000万年，并且大多数物种也不会产生后代物种。要知道我们人类已然存在了500万年，但依然没能衍生出新的物种），我们当今所有的人都将不会为未来贡献任何基因。然而，只要地球还以现在这样的形式存在着，某个地方的某些生物就将是未来物种的祖先，并且这一链条将世代传承，永远不会断绝。
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若基因是永生的，为何肉身无法永生？40亿年的持续复制并未让基因中的信息产生损耗，其中部分是因为信息是数字化的。不过，随着年龄的增长，人类的皮肤却会逐渐失去弹性。从受精卵到发育成形只需要经历不到50次的细胞分裂，而再有数百次细胞分裂就能得到完好无损的皮肤。有一个流传甚久的故事，讲的是一个国王为了奖励一位数学家，答应提供任何他所想要的东西。数学家要了一个棋盘，要求在棋盘的第1个方格里放1粒米，第2个方格放2粒米，第3个方格放4粒米，第4个方格放8粒米，依次类推。到了第64个方格，需要的是近两千亿亿粒米，这可是一个超乎想象的天文数字。人体亦是如此。受精卵分裂一次，然后分裂后的每个子细胞再分裂一次，依此类推，经过47次分裂后，机体已有超过1万亿个细胞。因为有些细胞早早地便停止了分裂，可有些细胞仍在继续分裂，因此很多组织须分裂50次以上才能形成，而且有一些组织终其一生都在不断地进行自我修复，因此这些细胞系在其漫长的一生中可能需要分裂几百次。这意味着它们的染色体已经被“复印”了数百次，所蕴含的信息按理说应该会变得模糊不清。然而，自生命诞生以来，人类所传承的基因被复制了500亿次，却依然明晰如初。那么，人体细胞的“复印”究竟有何特殊之处呢？
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部分答案就在14号染色体，一个名为TEP1的基因身上。TEP1的产物是一种蛋白质，它是端粒酶的组成部分，而端粒酶是一个非比寻常的小型生化机器。坦率地说，端粒酶的缺失导致衰老，端粒酶的增多会使某些细胞长生不老。
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故事始于DNA的共同发现者詹姆斯·沃森在1972年的一次偶然发现。沃森注意到，复制DNA的生化机器，即聚合酶，不能从DNA链的端点开始，而需要跳过文本前的几个“词”才能开始启动。因此，文本在每次复制时都会变短一些。试想一下，有着这么一台复印机，它可以完美地复制你的文本，但总是从每页的第二行开始，至倒数第二行才结束。对付这种令人抓狂的机器，最好是在每一页的开头和结尾都重复一行你不介意丢掉的废话。事实上染色体就是这么做的。每条染色体都是一个巨大的、超螺旋的、长达一英尺的DNA分子，所以除了每条染色体的两个末端之外，都可以被复制。在染色体的末端有一段重复的无义“文本”：TTAGGG，这个“词”一共重复了大约2000次。这种末端的无义片段被称为端粒。它的存在使得DNA复制机制能在不破坏任何有意义“文本”的情况下启动运行。就像鞋带末端的小塑料头可以防止鞋带散开那样，端粒可以保护染色体末端的有义文本不被磨损。
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但是每次染色体被复制的时候，端粒就会丢掉一小部分。经过几百次复制后，染色体的末端会缩短到有可能丢掉有意义的基因。在你的体内，端粒正以每年约31个“字母”的速度在缩短，而在某些组织中这个缩短速度会更快。这就是为什么细胞会衰老，且到了一定年纪之后还会停止生长。这也可能是身体衰老的原因所在。值得一提的是，对于这种说法，目前还存在着激烈的分歧。对于一个80岁的人来说，端粒的平均长度只有出生时的5/8。[1]
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卵细胞和精子细胞得以将基因完整的传递给下一代是因为有端粒酶的存在。端粒酶的作用是修复受损的染色体末端，重新延长端粒。卡罗尔·格雷德（Carol Greider）和伊丽莎白·布莱克本（Elizabeth Blackburn）在1984年发现了端粒酶这种奇特的物质。端粒酶包含被用作修复端粒模板的RNA，其蛋白质组分与逆转录酶很是相似，而逆转录酶是使逆转录病毒和转座子在基因组中进行增殖的酶（参见第8号染色体那章的内容）。一些人认为它是所有逆转录病毒和转座子的祖先，是从RNA转录成DNA的始作俑者。另一些人则认为，因为它使用RNA作为模板，所以它是古RNA世界的残存者。[2]
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值得注意的是，在每个端粒中重复几千次的“短语”TTAGGG，在所有哺乳动物中都是完全相同的。事实上，这个“短语”在大多数动物，甚至是在原生动物之中（如引起昏睡病的锥虫，以及类似链孢霉的真菌），都是一样的。在植物中，这个短语的开头加了一个额外的T，于是就变成了TTTAGGG。这种相似性也未免太高了，不可能是巧合。端粒酶似乎从生命诞生之初就一直存在，并且所有后代都使用了几乎一样的RNA模板。然而，奇怪的是，纤毛虫这种靠纤毛推动自身前进，且整天忙碌不停的微生物，在端粒中却有着不同的重复短语，通常是TTTTGGGG或者TTGGGG。前面的章节介绍过，纤毛虫的遗传密码与其他常规的生物不同。越来越多的证据表明，纤毛虫是一种特殊的生物，不太适合归入到某个生命类群。我个人觉得，总有一天我们会发现，纤毛虫早在生命诞生之初便已出现，甚至出现在有细菌之前。实际上，它是Luca（所有生物的共同祖先）的后代，是活化石。但我承认这纯属猜测，且有点跑题了。[3]
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似乎有点讽刺的是，完整的端粒酶“机器”只是在纤毛虫体内分离了出来，而没能在人体内分离出来。我们目前还不确定人类端粒酶由哪些蛋白质组成，不过它可能与纤毛虫的端粒酶截然不同。一些怀疑论者将端粒酶称为“神秘的酶”，因为很难在人类细胞中找到它。在纤毛虫体内，维持纤毛虫功能的基因分装在成千上万条微小的染色体中，每条染色体上都有两个端粒，因而很容易发现端粒酶。但是，通过搜索小鼠DNA文库中与纤毛虫端粒酶相似的序列，一些加拿大科学家发现了一种与纤毛虫基因相似的小鼠基因，接着他们又很快便发现了一个与小鼠基因类似的人类基因。一个日本科学家团队将该基因定位到14号染色体，该基因产生一种蛋白质，暂被命名为端粒酶相关蛋白1或TEP1。然则，尽管这种蛋白质看起来是端粒酶的重要组成部分，但它似乎并不是真正进行逆转录来修复染色体末端的。目前发现，可能有一个更好的候选基因在发挥这种修复作用，不过截至本书完稿之时，它的遗传位置仍未确定。[4]
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在已知的基因里，端粒酶基因可能最为接近于“不老基因”，而端粒酶似乎是保持细胞永恒的灵丹妙药。杰龙公司（Geron Corporation）是一家致力于端粒酶研究的公司，由首位发现端粒在细胞分裂过程中会缩短的科学家卡尔·哈利（Cal Harley）创立。1997年8月，杰龙公司因克隆了一部分端粒酶而登上新闻头条。它的股价迅速翻了一番，倒不是说人们寄希望于它能让人永葆青春，而是因为有望制造针对性的抗癌药物，因为肿瘤需要端粒酶才能生长。杰龙公司希望用端粒酶实现细胞的长生不老。在一项实验中，杰龙公司的科学家在实验室中培养出了两种缺乏天然端粒酶的细胞，而后为它们装配上了端粒酶基因。结果显示，细胞持续分裂，且充满了朝气，比正常情况下细胞的衰老和死亡时间要晚得多。在研究结果发表时，引入端粒酶基因的细胞比正常情况下多分裂了20多次，而且没有表现出任何趋势减缓的迹象。[5]
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在正常的人体发育过程中，除胚胎的少数组织外，所有的端粒酶基因都停止表达了。端粒酶的这种关停效果就像是用秒表提前设定好了似的。从端粒酶停止表达的那一刻起，端粒便开始计算每个细胞系的分裂次数，在达到上限时，停止分裂。生殖细胞从来不用通过启动秒表来计数，因为它们压根就不会关闭端粒酶基因，而恶性肿瘤细胞则会重新激活端粒酶基因。一旦“敲除”小鼠细胞的端粒酶基因，小鼠细胞的端粒就会逐渐变短。[6]
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端粒酶的缺乏似乎是细胞衰老和死亡的主要原因，那它是否也是人体衰老和死亡的主要原因呢？有一些证据支持这个观点：动脉壁细胞的端粒通常比静脉壁细胞的端粒要短。这反映出动脉壁更为操劳，因为它一直处于动脉血的高压之下，需要承受更多的应力应变。它必须随着每一次脉搏的跳动而持续扩张和收缩，因此磨损更大，需要经常修复。修复就涉及细胞分裂，会耗竭端粒的末端，因而细胞开始衰老。这也解释了人们为何会死于动脉硬化，而非静脉硬化。[7]
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大脑的衰老可就没有这么简单了，因为人的一生中，脑细胞是无法进行自我更新的。然而，这并不与端粒理论相左：大脑的支持细胞，即神经胶质细胞，确实会自我复制，因此，他们的端粒也会缩短。然而，现在很少有专家相信衰老主要是由于衰老细胞，即端粒缩短的细胞的累积。我们通常将衰老与诸如癌症、肌肉无力、肌腱僵硬、头发灰白、皮肤弹性等联系在一起，可是这些统统与细胞不能进行自我复制无关。就癌症而言，问题反而是细胞的自我复制势头太猛了。
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此外，不同物种的动物在衰老速度上差异巨大。总体而言，大象等体型较大的动物比体型较小的动物寿命更长。乍一看很是令人费解，因为长成一头大象比长成一只老鼠所需要的细胞分裂次数更多。而细胞分裂会导致细胞衰老，那么分裂次数越多，应该衰老得越快才是。而乌龟和树懒这类慵懒的动物，以他们的个头来说应该算是长寿的了。如果由物理学家来掌管这个世界，那么一定会总结出这么一个简洁的论断：每种动物一生心跳的次数大致相同。大象的寿命比老鼠长，但是大象的心跳要慢得多。因此，如果以心跳次数来算，大象和老鼠的寿命几乎是一样的。
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问题是，这个规则也有不少例外，尤其是对于蝙蝠和鸟类而言。蝙蝠至少能活30年，在此期间，它们近乎疯狂地进食、呼吸和进行血液循环——即使那些不冬眠的种类也是如此。鸟类血液的温度比其他哺乳动物要高几度，血糖浓度至少是其他哺乳动物的2倍，耗氧量也比大多数哺乳动物高得多，但它们一般都能活得很长。有一组苏格兰鸟类学家乔治·杜纳（George Dunnet）分别于1950年和1992年抱着同一只野生管鼻鹱海燕的著名照片。在这两张照片中，管鼻鹱看起来完全一样，但杜纳教授的变化却很大。
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幸运的是，在生物化学家和医学家未能解释衰老模式的时候，演化论者站了出来。约翰·伯顿·桑德森·霍尔丹、彼得·梅达瓦尔（Peter Medawar）和乔治·威廉斯（George Williams）逐一给出各自的解释，共同拼凑出了令人特别信服的衰老过程理论。看上去，每个物种出生之时便已设置好内定的淘汰程序，用以与预期规定的寿命及生育年龄相匹配。自然选择小心翼翼地剔除所有可能在生殖前或生殖过程中对身体造成伤害的基因。它是通过杀死个体，或降低所有在青年时期表达此类基因的个体的生育率来实现的，而那些不表达这些基因的个体则可以正常繁衍。但是，自然选择无法剔除那些在育龄后的老年期才开始损害身体的基因，因为那时，已经无法繁育下一代了。以杜纳教授的管鼻鹱为例。它比老鼠更为长寿的原因是在管鼻鹱的生活环境中没有天敌，而老鼠则要面对猫和猫头鹰的侵袭。一只老鼠不太可能活过3岁，所以那些损害4岁老鼠身体的基因实际上并没有被自然选择所淘汰。管鼻鹱很可能会在20岁左右开始繁殖，所以那些损害20岁管鼻鹱身体的基因会被无情地清除掉。
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支持这一理论的证据来自史蒂芬·奥斯塔德（Steven Austad）在萨皮罗岛上所进行的一项自然实验。萨皮罗岛位于美国佐治亚州海岸外约5英里处。萨皮罗岛有一种弗吉尼亚负鼠，它们与世隔绝了1万年。负鼠像许多有袋动物一样，衰老得非常快。到2岁的时候，负鼠通常会死于老年性疾病——白内障、关节炎、皮肤裸露和寄生虫。而事实上，2岁前，它们通常会遭受卡车、郊狼、猫头鹰或其他天敌的攻击。奥斯塔德推测，在萨皮罗岛上的负鼠由于没有什么捕食者，会活得更久，直到2岁后会才会受到自然选择，因此它们的身体退化得没有那么快，也就是衰老的速度会更慢。这一预测得到了证实。奥斯塔德发现，在萨皮罗岛上，负鼠不仅活得更长，而且衰老得更慢。它们身体足够健康，甚至在2岁的时候还能成功繁育后代，这在陆地上很是少见。此外，它们的肌腱也不像大陆负鼠那般僵硬。[8]
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有关衰老的演化理论适用于所有物种，它令人信服地解释了为什么缓慢衰老的物种往往体型更为庞大（比如大象）、自我保护能力更强（如乌龟和豪猪），或不易受天敌的威胁（如蝙蝠和海鸟）。究其原因，是因为他们的意外死亡率和被捕食率很低，因而那些能在晚年时延年益寿的基因便有着更高的选择压力。
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当然，几百万年来，人类体型庞大，武器装备精良（即使黑猩猩也能用棍棒赶走豹子），而且几乎没有天敌。因此，我们衰老得很慢——也许随着时代变迁，或会衰老得更慢。在自然状态下，人类的婴儿死亡率（五岁前约为50%）以现代西方的标准来看，可是高得惊人。但以其他动物的标准来看，实际上是很低的。石器时代时，我们的祖先在20岁左右便开始生育，一直延续到35岁左右，照顾子女的时间大约有20年，所以55岁时死亡并不会对后代的繁育造成影响。因此我们多数人在55岁到75岁期间逐渐开始变得头发灰白、身体僵硬、体质虚弱、耳聋眼花，这些都不足为奇。此时，我们身体的所有部位开始轮番“出故障”，就像老故事里所讲的那样：底特律有个汽车制造商雇佣工人在废车场里寻找汽车尚未损坏的部件，用以在日后制造较低规格的新车。自然选择使得人体的各个零部件在完成生养子嗣的任务后，恰好报废，仅此而已。
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根据自然选择的安排，人类端粒的长度最多可以承受75年到90年的磨损、撕裂和修复。目前还不能确定，但很可能是自然选择令管鼻鹱和乌龟的端粒变长了，让弗吉尼亚负鼠的端粒变短了。甚至于人与人之间的寿命差异，或许就反映出了彼此端粒长度的不同。当然，不同人之间的端粒长度有着很大的差异，每个染色体末端长度从7000到10 000个DNA“字母”不等。端粒长度和寿命很大程度上都是由遗传决定的。那些往往能活到90岁的长寿家族成员，他们的端粒可能比我们其他人的更长，且更耐磨损。1995年2月，依据出生证明，来自阿尔勒的法国妇女让娜·卡尔芒（Jeanne Calment）成为首位庆祝120岁生日的人。或许，她就有着更多的TTAGGG重复序列。她最终于122岁去世，而她的哥哥也活到了97岁。[9]
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事实上，卡尔芒夫人的长寿更有可能是拜其基因所赐。如果身体衰老得厉害，那么端粒再长也于事无补。因为细胞分裂需要修复受损组织，端粒会很快就被消耗殆尽。维尔纳综合征（Werner’s syndrome）是一种遗传性疾病，其特征就是过早成熟和过早衰老。一开始他们的端粒长度和常人是差不多的，但他们端粒缩短的速度比常人快得多，而迅速变短的原因可能是身体缺乏修复自由基（是由体内氧化反应产生的带有未配对电子的原子）损伤的能力。自由基是个危险的玩意，生锈的金属就是铁证。我们的身体也会因为氧化作用而不断地“生锈”。大多数导致“长寿”的突变被证明是在抑制自由基产生的基因中发生的，至少在苍蝇和蠕虫中是这样的。这些基因从一开始就阻止损伤的发生，而不是延长损伤修复细胞的寿命。科学家利用线虫体内的一个基因培育出了一种寿命很长的品种，如果换算成人类，寿命可长达350岁。迈克尔·罗斯（Michael Rose）从事在果蝇中对长寿基因进行筛选的研究已有22年了：他从每一代寿命最长的果蝇中选育出下一代。目前，他的“玛士撒拉”果蝇能活120天，寿命是野生果蝇的2倍。当此果蝇开始繁育的时候，野生果蝇通常都已到寿终正寝的年纪了。不过，还没迹象表明这种果蝇已达寿命极限。随后，一项针对法国百岁老人的研究在6号染色体上找到了一个基因的3种不同版本，似乎与长寿有关。有趣的是，其中一种在长寿男性身上很是常见，而另一种则在长寿女性身上很是常见。[10]
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