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许多保守的科学家不愿意接受癌症是一种基因病的观点。毕竟，除了极少数情况之外，癌症一般是不会遗传的。可是他们忽略了，基因变异并不仅仅局限于生殖细胞中。在生物体的整个生命周期中，基因也在其他器官中发挥着作用。并非只有生殖细胞的基因突变可以导致基因病，身体其他器官的基因突变也可以导致基因病。到了1979年，从3种不同肿瘤中提取出的DNA成功诱发了小鼠细胞的癌变，这证明基因本身就能致癌。
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很显然原癌基因是能够促进细胞生长的基因，这种基因帮助我们从一个细胞发育成个体，再长大成人，还能在之后的生活中帮忙愈合伤口。但重要的是，它们大部分时间都处于关闭状态，一旦过度表达，结果就是灾难性的。人体细胞有100万亿个，更新速度也比较快。在人的一生中，即使没有容易引发变异的香烟或日照的刺激，也会有很多其他因素诱发原癌基因的表达。不过幸运的是，人体同时还拥有另外一些基因，可以察觉到过度增殖，并将其关停。这些基因是在20世纪80年代中期由牛津大学的亨利·哈里斯（Henry Harris）首先发现的，他将其称为抑癌基因。抑癌基因与原癌基因的功能是相反的。原癌基因一旦表达就会引发癌症，而抑癌基因如果被关停则会导致癌症。
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它们通过各种方式履行自己的职责，其中最著名的一种是在细胞生长、分裂周期的某个时刻将细胞隔离起来，直到一切处理妥当时才将其放出来。因此，肿瘤细胞如果要想越过这道障碍，必须激活原癌基因并关停抑癌基因，这本身就已经够难了，但还不算完。为了防止这种情况发生，生物体内还存在一种岗哨机制，岗哨里的士兵监控细胞内的异常行为，并向异常细胞下达“自杀”命令。这个哨兵就是TP53基因。
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1979年，当戴维·莱恩（David Lane）在邓迪首次发现TP53基因时，他以为TP53是一个原癌基因，但后续研究发现TP53其实是抑癌基因。1992年的一天，莱恩和他的同事彼得·霍尔（Peter Hall）在一家酒吧里讨论TP53。因为获取动物试验许可需要长达数月的时间，但如果在人类志愿者身上进行，试验就可以马上开展起来，于是霍尔伸出自己的手臂，以验证TP53究竟是不是抑癌基因。接下来的两周里，霍尔一再对手臂的一小块皮肤进行辐射，随后莱恩取下这一小块皮肤进行活检。他们发现，在受到辐射损伤后，由TP53基因产生的p53蛋白浓度急剧上升。这很好地证明了该基因对致癌损伤有响应。莱恩继而开展了p53蛋白治疗癌症的临床试验。在本书出版之时，第一批人类志愿者刚刚开始服用这种药物。确实，邓迪的癌症研究发展得如此之快，以至于p53俨然将成为继黄麻和果酱之后，这个位于泰河口的苏格兰小城的第三大著名产品。[4]
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TP53基因突变几乎是致命癌症的最典型特征。在人类中，有55%的癌症存在TP53缺陷，这一比例在肺癌中上升到了90%以上。在遗传所得到的2个TP53基因拷贝中，如果其中之一存在缺陷，那么患癌症的概率便可高达95%，且通常发病年龄很小。以结直肠癌为例，这种癌症始于一种突变，它破坏了一种叫作APC的抑癌基因，息肉在生长过程中如果再发生原癌基因RAS的突变，就会发展成为“腺瘤”。如果第三个突变发生在某个抑癌基因上，腺瘤就会发展成更严重的肿瘤。如果第四个突变发生在TP53基因上，危险就更大了，它会使肿瘤转变为癌。类似的“多重打击”模型也适用于其他癌种，而TP53突变在这些过程中通常会压轴出场。
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现在你知道肿瘤的早期发现[1]是多么重要了吧。肿瘤越大，它发生进一步突变的可能性就越大。这不仅是从概率上来说，还因为肿瘤细胞的快速增殖很容易导致基因突变。有些癌症易感人群通常携带增变基因，这类基因会“促进”基因突变的发生（比如我们在13号染色体那章中所讨论过的乳腺癌基因BRCA1和BRCA2[2]，就可能是乳腺所特有的增变基因），这些人有可能携带着一个有缺陷的抑癌基因。肿瘤就像兔群一样，很容易受到迅速有力的演化压力的影响。就像繁殖最快的兔子后代很快就会主宰着养兔场那样，每个肿瘤里分裂速度最快的细胞也会很快占据优势，而这是以牺牲更为稳定的细胞为代价的。这就好比会打洞躲避秃鹰的变异兔子比地面跑的兔子能更快占据种群优势那样，使细胞能够逃脱抑制作用的抑癌基因突变，很快就能挤掉其他突变而占据上风。肿瘤环境选择突变的原理和自然环境选择兔子的原理是一样的。因此有些突变多次在不同患者中被检测出来，也就不足为奇了。突变是随机出现的，但自然选择不是。
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同样，现在也很清楚，为什么癌症是一种老年疾病，在人类生命中发生的概率每10年翻一番。癌症最终将绕过包括TP53在内的各种抑癌基因，造成10%～50%的人口（视所在国家的不同）患上这种可怕而致命的癌症。这是预防医学成功的标志，起码在工业化国家里，它消除了许多其他的死亡原因，不过这个说法并不能给我们什么安慰。我们活得越久，积累的基因突变就越多，因此在同一个细胞中出现1个被激活的原癌基因和3个失活的抑癌基因的概率就越大。这种情况发生的概率极其微小，但人体一生中所产生的细胞数量又是那么庞大。正如罗伯特·温伯格（Robert Weinberg）所说：“每10亿亿次细胞分裂才出现一个致命的恶性肿瘤，这也不算太坏嘛。”[5]
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让我们更深入地了解下TP53基因。它有1179个“字母”，编码了一种简单的p53蛋白，通常p53蛋白会被酶快速降解，它的半衰期只有20分钟。在这种状态下，p53是不活跃的。然而一旦接收到信号，它的表达就会加速，并且停止降解。确切地说，该信号究竟是什么仍然是个谜团，但DNA损伤是信号的一部分。损伤的DNA片段会给p53发出信号，就像先遣队奋力吹响战争的号角。接下来p53接管了所有细胞，就像汤米·李·琼斯（Tommy Lee Jones）或哈维·凯特尔（HarveyKeitel）演的角色那样，到达事故现场，这样说道：“我们是联邦调查局，现在由我们接管这里”。p53主要通过激活其他基因来命令细胞：要么停止复制增殖直到完成修复，要么自杀。
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另一个向p53发出警报信号的是细胞缺氧，这是肿瘤细胞的判别依据。癌细胞的迅速增殖会导致血液供应不足，细胞因此缺氧。恶性肿瘤为了解决这一问题，向身体发出信号，让肿瘤内长出新的血管。这是一种典型的蟹爪状血管，所以最初就给癌症起了“cancer”这么个希腊名字。一些治疗癌症的新型药物就是通过阻断新血管形成来发挥疗效的。但p53有时会意识到这种情况的发生，并在血液供应到达之前便杀死肿瘤细胞。因此，在血液供应不足的组织里的癌症，如皮肤癌，必须在其生长早期就让TP53失能，否则将无法生长。而这也正是黑色素瘤如此之危险的原因所在。[6]
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难怪p53赢得了“基因组守护者”甚至“基因组守护天使”的雅号。TP53似乎在为大局着想，它就好像是士兵嘴里的自杀药片，一旦发现士兵想要叛变，就会自溶。细胞的这种自杀方式称为细胞凋亡，希腊语意为像秋天的树叶那样凋落。它是人体对抗癌症最重要的武器，是最后一道防线。事实上细胞凋亡是如此的重要，让人们逐渐清楚地认识到，几乎所有的癌症治疗方法之所以有效，都是因为它们唤醒了p53及其同伴，因而引发了细胞凋亡。以前人们认为放射疗法和化学疗法之所以有效，是因为它们优先杀死正在分裂的细胞。但如果是这样的话，为什么肿瘤对治疗的响应有好有坏呢？癌症进展到一定时期，放化疗将不再发挥疗效，肿瘤细胞不再缩小。为什么会这样呢？如果治疗可以杀死分裂的细胞，它应该在任何时候都能有效才是。
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在冷泉港实验室工作的斯科特·罗威（Scott Lowe）给出了一个巧妙的答案。他认为这些治疗确实会造成一定的DNA损伤，但这种程度的损伤不足以杀死细胞。相反，这一类DNA损伤仅足以提醒p53下达指令，让受损伤的细胞启动自杀程序。因此，化疗和放疗就像接种疫苗一样，是促使身体调动自身力量来抵抗癌症的。罗威理论的证据很是充分。在实验室用放疗方法以及三种化疗方法（5-氟尿嘧啶、依托泊苷以及阿霉素）处理感染了病毒原癌基因的细胞，都能导致凋亡。而且目前发现，如果体内的TP53基因发生了突变，当癌症复发时，化疗就不起作用了。类似的，一些棘手的肿瘤，如黑色素瘤、肺癌、结直肠癌、膀胱癌、前列腺癌以及特定类型的乳腺癌等，都是TP53已发生突变所致。
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这些见解对癌症的治疗非常重要。作为医学的一个主要分支，这里一直存在着很大的误解。现在科学家们才发现应该寻找能使细胞自杀的物质，而非寻找能杀死分裂细胞的物质。这并不意味着化疗完全无效，但它的有效只是偶然的。当前，既然医学研究知道自己在干些什么，那么结果就应该会更有保证。从短期来看，它有望让许多癌症患者减轻死亡痛苦。通过检测TP53基因是否已经被破坏，医生很快就能提前知道化疗是否有效。如果预测化疗无效，那么患者和他们的家人就可以在患者生命的最后几个月免遭痛苦和希望破灭的折磨。[7]
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在没有发生突变的情况下，原癌基因是维持生命正常生长和繁殖所必需的。因为皮肤需要更新，新的血细胞需要再生，伤口需要修复，等等。抑癌基因必须允许例外情况，从而保证正常的生长和繁殖。细胞要频繁地进行分裂，就要配备促进分裂的基因，只要细胞能够在适当的时机停下来就可以。这一精确调控是如何实现的，目前已经研究得越来越清楚了。如果将细胞看成一件人造物品，我们一定会感叹造物主的鬼斧神工。
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再次强调，保持细胞分裂平衡的关键还是在于细胞凋亡。原癌基因本来是促进细胞分裂和生长的基因，但令人惊讶的是，其中一些基因也会引发细胞凋亡。有一种被称为MYC的基因，既可以促进细胞分裂，也可以引发细胞死亡。通常情况下，凋亡信号被细胞外的存活信号暂时抑制住了。当这些存活信号耗尽时，凋亡信号占了上风，致使细胞凋亡。好像造物主早料到MYC会误入歧途，所以一开始就给它设了一个陷阱，使得存活信号一旦耗尽，这些细胞的死期就到了。另外，造物主还设置了双保险，将三种不同的原癌基因MYC，BCL-2和RAS结合在一起，使它们相互制约。只有这三者都正常工作，细胞才能正常生长。用发现这一现象的科学家的话说：[8]“如果没有这样的支持，诱杀陷阱就显露出来，受影响的细胞要么被杀死，要么奄奄一息。无论哪种方式，它们都不再受癌症的威胁。”
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p53和原癌基因的故事，就像我书中的大部分内容一样，是对“遗传研究危险论”（需要加以限制）的挑战，也是向“科学研究简化无用论”（认为对科学进行系统化拆分研究是有缺陷而徒劳的）进行挑衅。癌症医学是把所有癌症作为一个整体来对待的医学研究，尽管该领域的研究者们既勤奋又聪明，也有大量的经费支持，但与近几年来以简化论为基础的遗传研究相比，所取得的成就真是少得可怜。事实上，1986年，意大利诺贝尔奖得主雷纳托·杜尔贝科（Renato Dulbecco）首次呼吁对整个人类基因组进行测序，他认为，这是战胜癌症的唯一途径。现在，对于癌症这个在西方社会里最残酷、最常见的杀手，终于有了真正治愈的希望，这在人类历史上是首次。而这种希望来自简化论、遗传研究以及由此带来的认知。那些反科学的人也应该记住这一点。[9]
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自然选择，一旦选定了一个解决问题的方法之后，就会频繁地用它来解决另一个问题。细胞凋亡除了消灭癌细胞之外，还有其他用途。它在对抗普通传染病方面也很有用。如果一个细胞检测到它被病毒感染了，为了整个身体的利益，它可以杀死自己（蚂蚁和蜜蜂也会为了种群的整体利益而自杀）。有充分的证据表明，一些情况下某些细胞确实会这样做。不可避免，已有证据表明某些病毒已经演化出一种防止细胞自杀的方法。导致腺热或单核细胞增多症的EB病毒，含有一种暂时休眠的细胞膜蛋白，其作用似乎是阻止被感染细胞的自杀倾向。引起宫颈癌[3]的人类乳头状瘤病毒携带了两个基因，其作用是关闭TP53和另一个抑癌基因。
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我在4号染色体那章提到的亨廷顿舞蹈症，就是由于脑细胞的过度凋亡所致，脑细胞一旦凋亡就无法被替代。因为成人大脑中的神经元无法再生，这就是为什么有些脑损伤是不可逆的。这在演化上很有意义，因为不同于皮肤细胞，每个神经元细胞都是形状精巧、训练有素、经验丰富的“接线员”。因此当大量脑细胞凋亡后，如果用新生的、未经训练的、形状不定的神经元来代替，只会更糟。当病毒侵入神经元时，神经元不会接到自杀的指令。相反，某些病毒自身会诱导神经元凋亡，目前原因尚且不明。致命的甲型脑炎病毒就属于这种情况。[10]
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除了癌症，细胞凋亡对于预防癌症之外的其他类型的突变也很有用，比如由自私的转座子所引起的遗传变异。有证据表明，卵巢和睾丸中的生殖细胞受到卵泡细胞和睾丸支持细胞的监控，一旦发生突变就会引起细胞凋亡。例如，在一个5个月大的人类胚胎的卵巢中，有近700万个生殖细胞。到了出生的时候就只有200万个了。而在这200万个中，只有400个左右最终会成为卵细胞排出体外，其余大多数将因细胞凋亡而被淘汰。这就是无情的优生策略，会对不完美的细胞发出严格的自杀命令（身体是一个实行极权主义的地方）。
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同样的原则可能也适用于大脑，在那里，ced-9和其他基因在该器官的发育过程中会淘汰大量的细胞，任何一个无法正常行使功能的细胞都会为了整体利益而牺牲自己。因此，由凋亡而淘汰一些神经元，不仅使学习成为可能，还提高了剩余脑细胞的平均质量。此外，在免疫细胞那里也发生了类似的事情，即通过细胞凋亡来淘汰细胞。
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细胞的凋亡行动都是各自为政的，没有一个中枢机构来决定生死。这就是它的高妙之处。就像胚胎发育一样，它们通过自身经验判断需要杀死哪些细胞。余下的难题在于：细胞凋亡是如何演化而来的。如果一个细胞被感染、癌变或是产生了有害突变，它就会杀死自己，这样它就不能把它的优点传递给下一代。这个“神风难题”[4]，可以用群体选择理论来进行解释：细胞凋亡程序运行较为有效的个体较其他人而言，具有更大的生存优势，因此，就能更好地将优点传递给下一代。这样一来，虽然体内的细胞凋亡模式无法遗传给后代，但其体内的细胞自杀机制还是可以通过遗传留给后代的。[11]
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[1] 肿瘤的早期发现，除了定期的临床检查以外，在基因层面上，也可实现特定肿瘤的早期预警。如华常康无创肠癌筛查基因检测，可通过检测粪便中携带的肠道脱落细胞DNA中基因的甲基化水平，评估受检者是否罹患结直肠癌以及癌前病变。——译者注
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[2] BRCA1/2基因是评估乳腺癌、卵巢癌和其他相关癌症发病风险的重要生物标志物，也是影响患者个体化治疗方案选择的生物标志物。对于有相关癌症病史的个体，遗传性肿瘤基因检测可以探寻病因，同时指导临床用药；对于有相关癌症家族史的个体，遗传性肿瘤基因检测可以评估特定肿瘤风险，做到未雨绸缪，未病先防。——译者注
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[3] 宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，但它也是病因最为明确、最有可能被完全预防的恶性肿瘤。其发病原因与HPV病毒的长期反复感染密切相关，注射HPV疫苗、定期进行HPV筛查是预防宫颈癌的主要途径。目前，可通过HPV分型基因检测（如SeqHPV®）进行筛查，识别出HPV阳性人群，结合临床检查，可以实现宫颈癌的早期发现、早期干预。——译者注
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[4] 神风难题，特指二战期间日本神风特攻队所发起的史上规模最大、最残酷的自杀式攻击这一现象背后的逻辑所在。其生物学和社会学基础究竟是什么，难以回答，故称其为难解之题。——译者注
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