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1700171543 生物技术诞生了。首先是基因泰克（Genentech）[1]，接着是赛特斯（Cetus）[2]和渤健（Biogen）[3]，然后，其他众多开发新技术的公司如雨后春笋般纷纷涌现。新兴企业蕴藏着无限可能。比如，可以诱导细菌生产用于医药、食品或工业领域的人类蛋白质。可是当时人们发现细菌不能很好地用于制造大多数人类蛋白质，加之人们对蛋白质知之甚少，也不知道作为药物其需求量会很大，因而失望的情绪渐渐涌现。即使有巨额的风险投资，但能为股东赚钱的只有应用生物系统公司（Applied Biosystems）等制售设备的公司。不过，产品还是有一些的。到20世纪80年代后期，由细菌制造的人类生长激素已经替代了死尸大脑中那些昂贵而危险的提取物。迄今为止，伦理和安全方面的担忧被证明是多余的：在基因工程发展的30年间，基因工程实验并未造成任何一起环境或公共卫生事故。到目前为止，一切运转良好。
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1700171545 与此同时，基因工程对科研的影响大于对产业的影响。如今，“克隆”基因是可能的。不过，这里所说的克隆与人们通常所说的克隆含义不同。在基因组里挑出一个基因就好比在干草堆中寻针。挑出目标基因后，将其放入细菌，使其复制出数百万份，接着就可以纯化基因，继而读取出它的序列。正是通过这种方法，建立起了庞大的人类DNA库，其中包含了上千个人类基因组的片段，它们相互之间有重叠，且每种片段的数量够多，足以满足研究需求。
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1700171547 正是从这样的库中，人类基因组计划的幕后英雄将整个基因组文本拼凑在了一起。该项目始于20世纪80年代后期，其雄大的目标是在大约20年的时间内解读完整个人类基因组。然而14年来，进展甚微。不过，在接下来的1年里，新的基因测序仪横空出世，立马完成了这项工作。2000年6月26日，该项目宣布人类基因组的“草图”已完成。
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1700171549 实际上，人类基因组计划是突然发布公告的，令人措手不及。克雷格·文特尔是高中辍学生，曾是专业冲浪手和越战退伍军人，他功劳不小。文特尔有3次颠覆性创举，可谓开遗传学之先河。首先，他发明了一种快速搜寻基因的方法，尽管专家们不太看好，但他还是做成功了；接着，在进入私营企业后，他发明了一种被称为“霰弹法”的快速基因组组装技术，该技术将基因组分解为随机片段，并通过对随机片段中的重叠序列进行重新拼接，进而组装出正确的序列；最后，在专家们一致看衰的时候，他用“霰弹法”成功对细菌基因组进行了测序，再一次证明了自己。
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1700171551 因此，当文特尔于1998年5月宣布他将首先对人类基因组进行测序，并就结果申请专利时，这对人类基因组计划而言犹如平地一声惊雷。英国惠康基金会（Wellcome Trust）资助了剑桥附近的桑格中心，其投入的资金占人类基因组计划总预算的1/3。得知此消息，惠康基金会立马作出回应，并注入了更多的资金，力促此公共项目尽快完成。同时，桑格中心的负责人约翰·苏尔斯顿（John Sulston）领导了一场声势浩大的反对运动，以对抗文特尔这种在最后关头拆台，唯利是图的不齿行径。最终，大家冷静下来，握手言和，于2000年6月共同宣布草图完成。
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1700171553 回到遗传操作的话题。将基因插入细菌是一回事，将基因插入人体完全就是另一回事了。细菌很乐意吸纳名为质粒的小型环状DNA，将其据为己有。此外，细菌都是单细胞，而人体有100万亿个细胞。如果你的目标是对人体进行基因改造，则需要将基因插入每一个相关的细胞，或从单细胞的胚胎开始便进行改造。
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1700171555 1970年，人们发现逆转录病毒可以通过RNA来制造出DNA拷贝，这一发现突然使“基因疗法”变得切实可行起来。逆转录病毒包含有一条用RNA编写的信息，上面写道：“将我复制一份并整合进你的染色体里”。基因治疗过程需要做的就是获取逆转录病毒，切除其中的一些基因（特别是那些在第一次插入后使病毒具有传染性的基因），放入人类基因，然后用这个病毒感染患者。之后，病毒开始发挥作用，将基因插入到人体细胞，这样就得到了一个基因改造人。
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1700171557 在整个20世纪80年代初期，科学家一直担心这种操作的安全性。逆转录病毒的效果可能太好了，不仅会感染普通细胞，还会感染生殖细胞。逆转录病毒可能会以某种方式重新获得被切除的基因，变得有毒性；也有可能破坏人体自身基因的稳定性，进而引发癌症。任何事情都有可能发生。在1980年，研究血液病的科学家马丁·克莱因（Martin Cline）在未获得允许的情况下，将无害的重组基因插入患有遗传性血液病（地中海贫血）的以色列人体内。操作尽管没有通过逆转录病毒进行介导，但却引发了人们对基因疗法的恐惧，克莱因因此丢掉了饭碗，声誉扫地，他的实验结果也从未发表。这至少可以说明，当时大家都认为人体实验的条件尚不成熟。
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1700171559 但是小鼠试验结果令人喜忧参半。基因治疗非但不安全，似乎也不太有用。每种逆转录病毒只能感染一种组织，需要仔细的处理之后才能将基因整合其中。此外，基因被随机整合在染色体的任一地方，通常无法开启表达。人体的免疫系统，可被传染病所激发，是不会放过如此毛糙的人工逆转录病毒的。而且，直到20世纪80年代初，都没有几个人类基因被克隆出来，即便逆转录病毒可以派上用场，也缺乏合适的候选基因。
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1700171561 尽管如此，到1989年还是出现了几个里程碑式的事件：逆转录病毒将兔的基因转入了猴子细胞；克隆的人类基因被转入了人的细胞；克隆的人类基因被转入了小鼠体内。弗伦奇·安德森（French Anderson）、迈克尔·布莱泽（Michael Blaese）和史蒂芬·罗森伯格（Steven Rosenberg）这三位雄心壮志的勇者认为进行人体实验的时机已经成熟。在与美国联邦政府重组DNA咨询委员会进行了漫长而激烈的争辩之后，他们取得了针对晚期癌症患者的实验许可。争辩过程体现出科学家和医生对不同事宜的优先考虑顺序不同。对于纯粹的科学家而言，人体实验显得草率且不成熟。而对于见惯了癌症患者生死的医生而言，仓促行事却是顺理成章的事情。“干吗这么着急？”安德森在一次会议上问道，“在这个国家，每分钟都有一名患者死于癌症。从146分钟前我们开始讨论以来，已有146名患者死于癌症。”最终，委员会于1989年5月20日开了绿灯。两天之后，患有黑素瘤的病危卡车司机莫里斯·孔茨（Maurice Kuntz）成了获准进行基因疗法的第一人。所转入的新基因不是用来医治他的，甚至不会永久地留在他的体内，而仅仅是癌症新疗法的辅助手段而已。同时，一种善于侵入并吞噬肿瘤的特殊白细胞，在体外培养成功。医生用带有少许细菌基因的逆转录病毒感染了这些白细胞，然后将白细胞输回患者体内，以追踪其体内那些白细胞的去向。孔茨最终还是去世了，实验并没有得到任何令人惊喜的结果，然而，基因治疗的时代，从此开启。
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1700171563 到了1990年，安德森和布莱泽带着更为雄心勃勃的计划再次回到委员会。这次，基因将被真正用于治疗，而不仅仅是作为识别标签。这次的目标是一种极为罕见的遗传性疾病——重度联合免疫缺陷（SCID），这个疾病使儿童无法对感染进行免疫防御，而无法防御的原因是所有白细胞的迅速死亡。这样的孩子必须生活在无菌舱中，或同配型成功（不过配型成功概率极低）的亲属进行一次完整的骨髓移植，否则孩子将处于反复感染和患病的状态，寿命很短。这个疾病是由20号染色体上一个名为ADA基因的“拼写”错误所引起的。
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1700171565 安德森和布莱泽提出从SCID儿童的血液中获取一些白细胞，用一种带有新ADA基因的逆转录病毒去感染它们，然后将这些白细胞输回该儿童体内。计划再次受阻，但这次的反对声音来自其他方面。到了1990年，SCID有了一种名为PEG-ADA的治疗方法，这种疗法不是转入ADA基因，而是巧妙地将牛的ADA基因产生的蛋白输入到患儿血液中。这种治疗方法类似于治疗糖尿病（注射胰岛素）或血友病（注射凝血剂），SCID几乎可以通过蛋白质疗法（注射PEG-ADA）得到治愈。那么基因治疗到底又有什么必要呢？
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1700171567 新技术在诞生之初似乎毫无竞争力。正如，最初的铁路要比当时的运河贵得多，可靠性也差得多。然而，随着时间的推移，新的技术不断降低成本，提高效率，直至可以与旧技术相媲美。基因疗法就是如此。在治愈SCID的技能比拼之中，蛋白质疗法虽然赢了，但这种疗法需要每月都向臀部进行注射，有些痛苦，费用很高且需要持续一生。如果基因疗法有效，只需一次性向患者体内导入正常的基因，便可彻底治愈，可谓是一劳永逸。
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1700171569 1990年9月，安德森和布莱斯获准使用经过基因改造的ADA治疗3岁女孩阿珊蒂·德希瓦（Ashanthi DeSilva），治疗效果立竿见影。她的白细胞数目增加了2倍，免疫球蛋白数目也猛增，并且ADA几乎达到了正常人的1/4。因为她当时同时也在接受PEG-ADA治疗，所以不能说她是被基因疗法所治愈的，但是基因疗法确实奏效了。迄今为止，世界上已有的SCID患儿中，有超过1/4接受过基因治疗。虽然没有一个患儿被完全治愈从而告别使用PEG-ADA，但是基因治疗的副作用可以说是相当小了。
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1700171571 逆转录病毒基因疗法可以治疗的疾病很多，除了SCID，还将包括家族性高胆固醇血症、血友病和囊性纤维化。不过毫无疑问，癌症将是治疗的主要目标。在1992年，肯尼思·卡尔弗（Kenneth Culver）进行了一项大胆的实验，他首次将带有外源基因的逆转录病毒首次直接注射到人体内（而非用病毒感染体外培养的细胞，再把这些细胞输回人体）。他把逆转录病毒直接注射到了20个人的脑部肿瘤内。无论向脑部注射什么东西，听起来都令人毛骨悚然，更不用说是注射逆转录病毒了。不要着急，还是先听听逆转录病毒里面有什么吧：每个逆转录病毒都带有取自疱疹病毒的基因，肿瘤细胞会吸收逆转录病毒，因而疱疹病毒的基因得以能够表达。所以，精明的卡尔弗博士靠疱疹药物就可以治疗病人——药物攻击了癌细胞。这种疗法似乎在第一位患者中见效了，但接下来的5位患者中有4位都以失败而告终。
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1700171573 这就是基因疗法的早期情况。有人认为，将来基因治疗会和今天的心脏移植一样常见。但是，战胜癌症的策略将是基因疗法，还是基于阻断血管生成、端粒酶或p53的其他疗法，现在下结论还为时过早。无论如何，历史上从未出现过如此充满希望的癌症疗法，而这几乎完全归功于新兴的遗传学。[1]
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1700171575 关于这种体细胞基因疗法，已再没什么争议了。当然，对安全的担忧仍然存在，但是几乎没有人会在伦理方面投反对票。毕竟，这只是另一种治疗方式而已，如果亲眼见过朋友或亲人所经历的诸多癌症化疗或放疗，没有人会基于所谓的安全考虑而反对相对无痛的基因疗法。加进去的基因不会干扰生殖细胞，不会对下一代造成影响，所以，这种担忧完全可以消除。然而从某种意义上讲，改变后代基因的生殖细胞基因疗法，虽然是一件相对容易得多的事情，但仍是人类的禁忌。要知道，20世纪90年代之所以再次引发抗议活动，其根源正是出现了生殖基因“疗法”实例——转基因大豆和转基因小鼠。在此援引基因疗法批评者的话：“这是典型的弗兰肯斯坦技术，是在自取灭亡。”
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1700171577 植物基因工程的迅速发展有几个原因。第一个是商业原因：多年来，农民迫切需要新品种的种子。在史前时期，尽管那些早期的农民意识不到，但是他们已然通过常规育种操纵着基因，将小麦、水稻和玉米从野草转变成了高产的作物。在现代，尽管世界人口在1960年至1990年之间翻了一番，但常规育种使产量增长了2倍，这使得人均粮食产量增加了20%以上。这种热带农业的“绿色革命”在很大程度上其实是一种遗传现象。然而，所有这些育种活动都是盲目的行为。通过有针对性的、细致的基因操作，还能达到怎样的目标呢？植物基因工程飞速发展的第二个原因是植物易于克隆或繁殖。从老鼠身上切下的一部分，不会长成一个新的老鼠，而许多植物却可以；第三个原因是意外地发现了一种叫作农杆菌的细菌，这种细菌具有非同寻常的特性，它们可以用名为Ti质粒的小环状DNA感染植物，从而将自身整合到植物染色体中。农杆菌是现成的载体，只需将一些基因添加到它的质粒中去，接着在叶片上摩擦，使叶片感染农杆菌，然后利用感染的叶片细胞便能培育出新的植物。这样，新植株的种子就可以把新基因传递给下一代了。在1983年，人们用这种方式先后改造了烟草、矮牵牛和棉花。
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1700171579 而对于那些能抵抗农杆菌感染的谷物，是在有了更为粗暴的方法之后才得以对其进行改造的：使用火药或粒子加速器将表面带有基因的细小金粒射入细胞。这项技术现在已经是所有植物基因工程的常规技术了。通过它产生了长货架期的番茄、抗棉铃虫的棉花、抗马铃薯甲虫的马铃薯、抗玉米螟的玉米以及许多其他的转基因植物。
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1700171581 这些转基因植物从实验室到田间试验，再到商业销售，几乎没有遇到任何的障碍。实验有时没有奏效（棉铃虫在1996年毁坏了本应具有抗虫性的棉花），有时招致了环保主义者的抗议，但是从来没有发生过“意外”。当基因改造作物被带到大西洋彼岸时，它们遭遇了环保人士更为强烈的抵制。特别是在英国，“疯牛病”疫情过后，公众对食品安全管理人员失去了信心。虽然早前它便已经成为美国的常规食品了，可在3年之后的1999年，基因改造食品竟突然引发轩然大波。此外，在欧洲，孟山都公司的农作物品种对广谱除草剂农达具有抗性，因此农民使用农达来除杂草。这是孟山都公司错误的开始。这种操纵自然、鼓励使用除草剂并且谋取商业利益的一系列做法激怒了众多环保主义者。生态恐怖分子开始大肆毁坏转基因油料作物的试验田，并穿着弗兰肯斯坦的衣服游行。这个问题成为绿色和平组织最为关切的三个问题之一，也是民粹主义的标志。
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1700171583 像往常一样，媒体迅速把相关言论推向了两极化，深夜电视上极端分子之间的大吵愈演愈烈，有些采访还火上浇油，迫使人们做出简单化的回答：你是赞成还是反对基因工程？最为糟糕的是，有人在一个不负责任的电视节目上声称有位科学家证明了带有凝集素基因的马铃薯对小鼠有害，导致这位科学家被迫提前退休。后来，地球之友组织的一群同事为他“平反”。事实上，他主要研究的是凝集素（已知的动物毒素）的安全性，而非基因工程的安全性。是媒体没搞清楚情况。好比，将砷放入大锅中会使炖菜有毒，但这并不意味着无论在锅中炖什么菜都有毒。
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1700171585 同理，基因工程，与被改造的基因本身，同样安全，或者说同样危险；有些是安全的，有些是危险的；有些是绿色的，有些对环境有害。抗农达油菜可能对环境不友好，它鼓励使用除草剂，或会将抗性传给杂草。抗虫土豆在一定程度上是环境友好型的，它仅需要更少的杀虫剂，因而就节省了施用杀虫剂的拖拉机所需要消耗的柴油量，减少了运输杀虫剂的卡车所需要行驶的道路里程。对基因改造作物的反对更多是出于对新技术的仇恨而不是对环境的热爱，毕竟，成千上万的安全性试验没有出现过意外，而反对者们却全当没看见。现在人们知道，不同物种之间，尤其是微生物之间的基因交换比以前所认为的更为普遍，因此，这一做法并没有什么“不自然”的；在基因改造技术出现之前，植物育种就包括有意或偶然地用γ射线辐照种子以诱导产生突变；基因改造的主要作用是通过提高作物对病虫害的抗性来减少对化学农药的依赖。同时，产量的快速增长减轻了垦荒的压力，对环境有利。
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1700171587 问题的政治化产生了荒谬的结果。1992年，全球最大的种子公司先锋公司（Pioneer）将巴西坚果中的一个基因转入了大豆，旨在改善天然大豆中所缺乏的甲硫氨酸。有些人将大豆作为主食，改良的大豆对他们来说更加健康。但是，世界上有不少人对巴西坚果过敏，因此先锋公司对转基因大豆进行了检测，发现这些人对转入了坚果基因的大豆也过敏。这时，先锋公司提醒有关部门，公布了结果并放弃了这个项目。有统计表明，每年有不超过2名美国人死于由新型大豆所引发的过敏，但这种新型大豆每年却可拯救全球数十万营养不良者。然而，这个故事不仅没有成为公司谨慎行事的正面案例，反而被环保主义者重新演绎，用以展现基因工程的危险性和企业恣意妄为下的贪婪。[2]
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1700171589 尽管许多项目出于谨慎而被关停，可以肯定的是，到2000年，美国出售的农作物种子中有50%～60%是经过基因改造的。无论好坏，基因改造作物都将继续存在。
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1700171591 基因改造动物也是如此。将一个基因转入动物中，永久性地改变它和它的后代，这一技术应用如今在动物中和在植物中一样简单，只需将基因插入即可。将目标基因吸进非常细小的玻璃移液器，待小鼠交配12小时后，取出处于单细胞状态的小鼠胚胎，将移液器的尖端刺入胚胎中，并确保移液器的尖端进入细胞的两个细胞核之一，然后轻轻按下。这个技术远不够完美：只有大约5%的小鼠会表达目标基因。而在其他动物，比如在奶牛身上，成功率更低。但即便是在这5%的“转基因”小鼠中，基因也是被随机地整合进一条染色体的任意位置上的。
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