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基因组：生命之书23章 20号染色体 政治
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噢，
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英格兰烤牛肉，
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老英格兰的烤牛肉。
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——《格鲁布街歌剧》（亨利·菲尔丁）
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驱动科学发展的原动力是无知。科学好似一个饥饿的熔炉，需要我们去周遭无知的森林中取来木柴去喂饱它。在此“砍伐”的过程中，被我们称为“知识”的空地就扩大了，但是空地的面积越大，它的边界也就越长，我们所能感触到的无知也就越多。在基因组被发现以前，我们不知道在每个细胞的核心都有一份长达30亿个字母的文件，对此文件内容我们更是一无所知。而当我们开始翻阅这本书时，我们发现了无数新的奥秘。
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本章的主题充满未解之谜。一个真正的科学家会对已知的知识感到乏味，真正驱动他进行科研的是向未知挑战，以揭示那些先前研究中尚未发现的谜团。无知的森林比已开垦的空地更为有趣。20号染色体上，就有一片神秘的“灌木丛”，令人恼火也让人为之着迷。仅仅是因为有人揭示了它的存在，便已授予了两项诺贝尔奖，但人们始终无法解开它的奥秘。1996年的某一天，它成为科学界最具挑战且炙手可热的政治话题之一，这似乎是在提醒着人们，深奥的知识拥有改变世界的能力。而这一切，都与一个名为PRP的小基因有关。
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故事得从羊开始讲起。在18世纪的英国，一批具有开拓精神的创业者发起了农业革命，这其中就包括莱斯特郡的罗伯特·贝克韦尔（Robert Bakewell）。贝克韦尔发现一种可以快速改良牛羊牲畜品种性状的方法，即挑选最优品种及其后代进行交配，从而选择性地富集人们喜欢的优良性状。用这种近亲繁殖的方法培育出的绵羊生长迅速，羊毛又密又长。但是近亲繁殖有个意想不到的副作用：经过此方法培育的绵羊在养殖后期会逐渐表现出精神错乱的症状，这种情形在萨福克羊中尤为明显。病羊会不停搔痒，走路跌跌撞撞，奔跑步态异常，随后逐渐表现出焦虑、不合群等症状，并很快死去。羊所患的这种不治之症（羊瘙痒症），会使得每十只母羊中就有一只因此而亡，所以是个大问题。羊瘙痒症跟随萨福克羊以及少量其他品种的羊，传播到世界各地。这个病的病因一直是个谜。它看起来不像是遗传性疾病，但又无法追溯到其他病因。20世纪30年代，当一位从事兽医领域的科学家在测试针对另一种疾病的新疫苗时，在英国引发了一场羊瘙痒症的疫情。疫苗的一部分成分是由羊脑提取物所制成的，尽管已用福尔马林对其进行了彻底的灭活，但疫苗仍具有一定的感染性。从那时起，兽医学家达成一种共识（先不说这种观点是否狭隘），认为羊瘙痒症既然是可传染的，那么一定是由微生物引起的。
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但这种微生物又是何方神圣呢？福尔马林杀不死它，清洁剂、沸水和紫外线照射也同样对它无能为力，甚至于能阻挡最小病毒的过滤器都拿它没办法。它在被感染的动物体内不会引起免疫反应，有时候，从注入含有该微生物的物质到动物开始发病，有着很久的延迟。不过如果将它直接注射到动物大脑中，就会缩短发病延迟的时间。羊瘙痒症筑起了一堵令人困惑的无知之墙，击败了整整一代致力于攻克此问题的科学家。类似症状甚至出现在了美国的水貂养殖场和落基山脉国家公园里的野生麋鹿和黑尾鹿身上，令一切变得愈发地扑朔迷离。实验证明水貂对羊瘙痒症具有抵抗力。到了1962年，一位科学家把这个问题归到了遗传假说上。他认为，也许羊瘙痒症是一种可传染的遗传性疾病（一种前所未闻的组合）。已知的遗传病有很多，由遗传因素决定是否易受感染的传染病也不少——比如霍乱就是个典型的例子，但是传染性颗粒能以某种方式在不同的种系间传播的观点，似乎有违所有的生物学定律。然而针对这一问题，提出该假说的科学家詹姆斯·帕里（James Parry）立场坚定。
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大约同一时间，美国科学家比尔·哈德洛（Bill Hadlow）在伦敦惠康医学博物馆的一个展览中看到了患有羊瘙痒症的羊的受损大脑图片。这些图片与他在其他地方所看到的极为相似，令他感到十分震惊。他意识到，羊瘙痒症即将与人类扯上说不清的关系了。比尔·哈德洛所想到的这个地方就是巴布亚新几内亚，在那里，有一种可怕的会导致大脑衰弱的库鲁（Kuru）病，侵袭着一个名叫弗雷（Fore）的土著部落中的大部分人，尤其是女性。刚开始，她们的腿会打战，走路摇晃，然后整个身体开始摇晃，说话开始吐字不清并且会突然大笑起来。随着大脑从内向外逐渐受到侵蚀，患者会在一年内死亡。到了20世纪50年代末，库鲁病成为导致弗雷部落女性死亡的主要原因，它杀死了如此之多的女性，以至于男女比例失衡，变成了3比1。除了女性，儿童也会感染这种疾病，但成年男子受到感染的情况相对少见。
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后来证明这是一条至关重要的线索。在1957年，两位在巴布亚新几内亚工作的西方医生文森特·兹加斯（Vincent Zigas）和卡尔顿·盖杜谢克（Carleton Gajdusek），很快便意识到发生了什么。原来，弗雷部落的人去世后，女性会在葬礼仪式上肢解死者的尸体，据传，尸体最终会被吃掉。然而，葬礼上食尸的行为已被政府明令禁止，并且这种行为臭名昭著，几乎没有人愿意公开谈论。因此，这使得有些人怀疑它是否真的曾经发生过。但是，盖杜谢克医生和他的团队收集了足够多的目击者证词，毫无疑问，弗雷部落的人并没有撒谎。当部落的人用混杂的语言描述1960年以前举行的葬礼仪式时，他们所说的“katim na kukim na kaikai”，其意思就是“切碎，烹饪，吃掉”。通常来说，女性和儿童会吃掉死者的器官和大脑，男性吃掉死者的肌肉。而巧合的是库鲁病在女性和儿童中最常见，往往出现在死者的亲属里，而且在姻亲和血亲中都会出现。自从食人的习俗被认定为非法行为后，库鲁病的发病年龄逐渐提高了。值得一提的是盖杜谢克的学生罗伯特·克利兹曼（Robert Klitzman）鉴定了3组死亡病例，每组都在二十世纪四五十年代参加过库鲁病死者的葬礼。例如，1954年，在一个名叫尼诺（Neno）的女性葬礼上，15名参加仪式的亲戚中，有12名死于库鲁病。其余的3人，1人由于其他原因很早便去世了，1人因为与死者的丈夫结了婚而不被允许吃死者尸体，还有1人声称他只吃了死者的一只手。
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比尔·哈德洛在发现库鲁病病人的大脑和患羊瘙痒症的羊的大脑很相似时，立即给新几内亚的盖杜谢克写信，反映了这一情况。随后，盖杜谢克沿着这条线索继续进行探索。如果说库鲁病是羊瘙痒症的另一种形式，那么通过颅内注射的方式，便有可能把它从人传到动物身上。1962年，他的同事乔·吉布斯（Joe Gibbs）开展了一系列实验，试图用弗雷部落中因库鲁病而死亡的患者大脑，去感染猩猩和猴子（这种实验是否符合现在的伦理道德规范，不在本书讨论的范围）。头两只猩猩在注射后的两年内得病死了，它们的症状和库鲁病患者的症状很是相似。
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实验证明了库鲁病是羊瘙痒症在人身上的患病形式，但这看起来并没有太大帮助，因为人们对于羊瘙痒症的病因仍感到困惑。自1900年以来，一种罕见且致命的人类脑部疾病一直困扰着神经病学家。这个疾病后来被称为克雅氏病（简称CJD），该病的第一例患者是由汉斯·克罗伊茨费尔特（Hans Creutzfeldt）在布雷斯劳（Breslau）诊断出来的，当时的患者是一位11岁的小女孩，她在被疾病折磨了10年后去世了。由于克雅氏病几乎不会侵袭孩子，而且发病后一般不会存活太久，因此几乎可以肯定的是，这是一个奇怪的误诊案例，使我们陷入了神秘疾病的典型状况：第一例被诊断为克雅氏病的患者其实并没有得这个病。然而，在20世纪20年代，阿尔方斯·雅各布（Alfons Jakob）确实发现了一些可能是克雅氏病的病例，于是这个疾病名得以保留并沿用至今。
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很快，吉布斯的猩猩和猴子实验就证明，同得库鲁病一样，这两种动物对克雅氏病也同样敏感。1977年，事态发生了更可怕的转折。在同一家医院接受脑部电极探测术的两名癫痫患者突然都患上了克雅氏病。治疗中所使用的电极设备在此之前曾被用于治疗一名克雅氏病的患者，但在使用后已按规范流程消毒过了。也就是说，这种导致克雅氏病的神秘物质不仅能抵抗福尔马林、去污剂、沸水和紫外线照射，而且还能在外科医疗器械的严格消毒中存活下来。后来，这些电极设备被空运到贝塞斯达，用在了黑猩猩身上，实验结果显示它们也很快便染上了克雅氏病。这表明，出现了一种更加奇怪的新型流行病——医源性（就医过程中所导致的）克雅氏病。迄今为止，有将近100个身材矮小的患者因克雅氏病而死亡，因为他们需要接受人类生长激素的治疗，而他们使用的生长激素是从尸体的脑垂体中提取的。由于每个矮小病人在治疗中所需要的生长激素量很大，需要从数千个脑垂体中进行提取，这一过程使得原本自然病例极少的克雅氏病，成了真正的流行病。但是，如果因为这种浮士德式干涉自然的行为遭到大自然无情反噬而谴责科学，那也请向解决了这个问题的科学致敬。因为在1984年，在发现生长激素会引起克雅氏病广泛流行之前，作为第一批来自基因工程细菌的产品，合成生长激素就已经取代了从尸体中提取的生长激素。
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让我们来回顾一下这个发生在1980年左右的离奇故事。绵羊、水貂、猴子、鼠和人通过注射被感染的大脑组织而染上同一种病，只是形式不同而已。大脑中的这种神秘物质几乎可以逃脱所有常用的杀灭微生物的程序，即使是最强大的电子显微镜也完全看不到它。但它在日常生活中却没有传染性，似乎不会通过母乳传染，也不会引起机体的免疫反应，有时可以在体内潜伏二三十年以上，尽管染病的可能性很大程度上取决于剂量大小，但只需要些许剂量就可能造成感染。那么它到底是什么呢？
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在热烈地讨论克雅氏病时，可不要忘了前面所提的萨福克羊，它似乎暗示了近亲繁殖会加剧羊瘙痒症。逐渐变得明晰的是，有些患者（虽不到总数的6%）似乎具有亲缘关系，暗示着这可能是遗传病。要想了解羊瘙痒症的关键所在，无关乎病理学，关键在于遗传学。其实羊瘙痒症的秘密就在基因里。在以色列发现的一个线索充分说明了这一点。20世纪70年代中期，当以色列科学家在国内收集克雅氏病信息时，他们注意到一件非同寻常的事情：从利比亚移民到以色列的为数不多的犹太人中，足足有14个病例，比自然发病率高出30倍。他们偏爱食用羊脑的饮食习惯立即引起了人们的怀疑。但后来证明并非饮食习惯的原因，真正的解释来自遗传方面：虽然分散在不同的地方，但是所有的患者均来自同一谱系。目前已知他们携带了一个共同的突变，而在斯洛伐克人、智利人和德裔美国人的几个家庭中也发现了这种突变。
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羊瘙痒症的世界虽怪诞离奇，但又似曾相识。当一组科学家忍不住将羊瘙痒症的病因归咎于基因时，另一组科学家已然沉浸在一种截然相反但颇具革命性的异端想法之中。早在1967年，就有人提出，羊瘙痒症的致病体可能既不含DNA又不含RNA，它或许是地球上唯一不以核酸为遗传物质，也没有任何基因的生命。弗朗西斯·克里克刚在那之前不久创建了“遗传学中心法则”，即DNA产生RNA，RNA合成蛋白质。在生物学界，如果有人提出可能存在一种没有DNA的生物，那么生物学界对其理论的欢迎程度就跟罗马教廷对路德牧师理论的态度差不多。
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一方面是不含DNA的生物，另一方面是与人类DNA有关的疾病，两者明显是矛盾的。1982年，一位名叫斯坦利·普鲁西纳（Stanley Prusiner）的遗传学家提出了一种方案，以对此进行诠释。普鲁西纳发现了一种无法被普通蛋白酶分解的蛋白质，它存在于患有类似羊瘙痒症的动物体内，但是在健康的动物中却没有。接下来，他便比较容易地得到了这种蛋白质的氨基酸序列，以及与之对应的DNA序列，并在小鼠以及人的基因中分别找到了这个序列。于是，普鲁西纳发现了名为PRP（可编码蛋白酶抗性蛋白）的基因，并向学术界公布了这一发现，犹如把“异端邪说”送进了科学殿堂。他的理论在接下来的几年里逐步发展了起来，具体说起来是这样的：PRP并非一个病毒的基因，而是小鼠和人体内的正常基因，并且能产生正常的蛋白质。但是它的产物被称为“朊病毒”，是一种非同寻常的蛋白质。它可以突然改变原本的形状，变得坚韧而黏稠并聚集成团块，变身后的它可以抵抗诸如蛋白酶等所有企图破坏它的物质，蛋白团块会逐渐累积并最终破坏细胞结构。拥有此性能的蛋白质可谓史无前例，然而普鲁西纳却又提出了一些更具前瞻性的见解。他认为这种能“变身”的朊病毒有能力将其他正常的朊病毒，重塑成与自身一致的版本。它并不会改变正常蛋白质的序列（蛋白质与基因一样，也是由长长的数字序列所组成），但是它改变蛋白质的折叠方式。[1]
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普鲁西纳的理论并未引起太大反响，因为它完全无法解释羊瘙痒症和相关疾病的一些最基本的特点。具体而言，它未能解释为何这种病有多种表现形式。如今，普鲁西纳只能很沮丧地说：“人们对这样的假说不太感冒。”在我为当时正在写的一篇文章征求羊瘙痒症专家的意见时，他们对普鲁西纳理论的蔑视之情令我至今记忆犹新。但随着谜团被逐渐拨开，普鲁西纳的猜想似乎是对的。最终变得清楚的是，不携带朊病毒基因的小鼠不会感染这些疾病，而一定量的畸形朊病毒便足以让其他小鼠得病。这说明疾病不仅是由朊病毒引起的，还是由它传播的。然而，尽管普鲁西纳的发现揭示了朊病毒的致病性，而且他也继盖杜谢克之后实至名归地获得了诺贝尔奖，但遗憾的是仍有太多未知亟待解答。朊病毒仍然有着太多的谜团，最令人感到费解的一点是，它们到底是因何而存在的。迄今所有检查过的哺乳动物身上，都有PRP基因，而且它的序列很是保守，这暗示它发挥着一些重要的作用。几乎可以肯定的是，它与大脑有关，因为这个基因是在大脑里被激活的。朊病毒蛋白似乎很喜欢铜，它存在的意义可能也牵涉到铜元素。但是，令人费解的是如果一只小鼠在出生前就被敲除了两个PRP基因，它依然会长成一只完全正常的小鼠。不论朊病毒蛋白有何功能，它似乎都不是小鼠生长过程中所不可或缺的。那么我们为什么会有这种潜在的致命性基因呢？我们仍不得而知。[2]
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同时，朊病毒基因只要发生一两个突变，我们便会染上这种疾病。在人体内，该基因包含253个“单词”，每个单词由3个“字母”组成，在蛋白制造过程中，前22个和后23个氨基酸会被切掉。仅有那么4处，稍改一下，便会导致朊病毒病。当然，改动不同的地方会有不同的疾病表现。假如第102位氨基酸由脯氨酸变为亮氨酸，会导致一种名为格斯特曼综合征（Gerstmann-Straussler-Scheinker）的遗传性疾病，患者可以存活很长一段时间；如果将第200位氨基酸由谷氨酰胺变为赖氨酸，会导致利比亚犹太人特有的克雅氏病；而将第178位氨基酸由天冬氨酸变为天冬酰胺，会导致典型的克雅氏病；在第178位氨基酸改变的同时，如果再将第129位的氨基酸由缬氨酸更改为蛋氨酸，就会导致朊病毒病中最可怕的那种被称为致死性家族性失眠症的罕见病，患者会在经历数月失眠之后，黯然死去，同时患者的丘脑（大脑的睡眠中心）会被疾病所吞噬掉。由此看来，诸多朊病毒病的症状各异，是不同的大脑区域被侵蚀的结果。
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这一切水落石出之后的10年里，科学在进一步探索这一基因奥秘方面，取得了长足的发展。在普鲁西纳和其他研究者的实验室里涌现出了许多别出心裁的实验设计，揭示了一个非同寻常的关乎宿命论和特殊性的故事。致命的朊病毒蛋白通过重新折叠其中心区域（第108～121个词）来改变自身形状。这一区域的突变所引起的朊病毒蛋白形状变化更有可能导致实验小鼠在出生几周内就患病并丧命。我们在多种与朊病毒蛋白相关的遗传疾病谱系中所发现的突变，并没有发生在重要的蛋白中心区域，这些“外围”区域的突变仅仅是轻微增加了蛋白错误折叠的概率。这样一来，科学就越来越多地告诉了我们有关朊病毒的知识，但每条新知识又蕴含了更为丰富的奥秘。
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蛋白折叠构象的变化具体是怎么起作用的？是否像普鲁西纳猜想的那样，还有另外一种未知的X蛋白质参与其中？如果有，那为什么没发现它呢？我们不得而知。
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为何明明是在大脑的各个区域都有表达的同一个基因，却因其突变的不同而在大脑的不同区域里呈现出不同的形式呢？山羊染上此病后的症状可能是嗜睡，也可能是极度亢奋，这取决于它们患的具体是哪种类型的疾病。同样，为何如此，我们不得而知。
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为什么会存在物种屏障，使得朊病毒病很难在不同物种之间进行传播，但在相同物种之间却很容易传播呢？为什么它很难通过口腔传染，但将其直接注射到大脑里，传染就变得相对容易呢？我们不得而知。
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为什么症状的发作存在剂量效应？小鼠被注入的朊病毒越多，发病就越快。当被注入异常朊病毒时，如果小鼠体内的朊病毒基因拷贝数越多，就越容易发病。这是为什么呢？我们不得而知。
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