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组装中最根本的难题解决之后,下一个问题就是如何调控了。在遗传学上,调控指的是细胞如何决定一个特定的基因何时激活或沉默,以及分别持续多久。研究者倾向于认为癌症就是一种调控疾病,细胞里的基因调控闸短路,导致细胞突变,乃至疯长。
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安德森实验室最近的一个研究项目涉及开发一种抗癌细菌,他将其称为“弹药输送器”(payload delivery device)。经过基因工程加工过的细菌会入侵癌细胞,让癌细胞用液泡将其包裹起来。另一项基因改造使细菌能够感受到自己被包裹在液泡当中,从而启动一系列连锁反应,最终使细菌、液泡依次破裂。理想状态下,破开的细菌会释放出能够杀死癌细胞的物质。而这当中主要的挑战是,如何调控特定蛋白质的表达量,以使细菌能够恰到好处地“爆炸”。
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“如果你让细菌表达了过量爆炸酶,细菌就会死掉。”安德森说,“可如果它表达得太少了的话,又无法在癌细胞里引爆。”于是,弄清楚如何在细菌中建立起恰当的平衡,就成了他面临的挑战。
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在其他更成熟的技术中,为了得到预期结果,人们通常要花几个世纪的时间来研究基础理论。安德森喜欢用灯泡作类比。比如,你希望灯泡能够达到一定的亮度,当你手头上有电池、灯泡和电阻,只需一个简单的数学方程,你就能精确地知道每一种元件分别需要多少,才能达到你所需的亮度。而合成生物学中没有这样的数学方程。想了解如何搭配遗传元件才能让肿瘤靶向细菌恰到好处地引爆,安德森必须试过所有能用的工具,而且每次尝试都要从零开始,直到最后找到最合适的那一个。
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安德森的实验室用两年的时间构建出500种不同的弹药输送器。“我们花了好多钱。”他说。幸好最后成功了。
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但是这个过程太痛苦了,以致安德森意识到在致力于治愈癌症这样的重要工作之前,有一些更基础的问题需要解决,让搭配基因变得更容易。。因此,他决定尝试创造出能胜任这种工作的器材。
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在一个阳光明媚、气候温暖的阵亡将士纪念日假期,大约二十多个人涌入黑客道场车库,聆听安德森号召程序员为他的克洛托软件〔9〕设计插件程序的宣讲会。克洛托这个名字来自最年轻命运三女神,即编织生命之线的女神。
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围坐在长长的折叠桌旁的有一些生物黑客领域的新面孔。很多人是被艾瑞·金特里、提托·杨科夫斯基和约瑟夫·杰克逊上周在创造者大会上的演讲吸引过来的。他们的背景复杂多样,是极客圈子的一个缩影。其中,有在社区大学中具有生物试验室技术员资格的中年男子,也有来自美国能源部联合基因组研究院的计算生物学家,有对生物技术感兴趣的刚刚毕业的物理学学士,也有想鼓捣些新玩意儿的经验丰富的硅谷工程师。
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这些爱鼓捣的人和玩客正是安德森正想努力拉拢入行的人。他描述了生物技术实验室是如何仍过度依赖手工操作的。经营“手工作坊”意味着工作进展缓慢,工作进展缓慢意味着成本高昂,而成本高昂则意味着,在可承担正常的经济成本之前,项目只能这么复杂。他说,但是“手工作坊”不一定非得恪守成规。电脑和机器人大可将遗传工程计划当中的每个湿实验都自动化。“一旦这成为现实,人们只要写程序就够了。”安德森这样告诉这群人。他现在需要程序员参与进来,因为大多数生物学家都习惯了在实验室里手工完成工作,缺少能够让自己轻松起来的编程技能。安德森将克洛托描述为“生物CAD”软件,CAD是computer-aided design的缩写,意为计算机辅助设计。CAD系统能做的事情不少,从通过3D仿真来对比客厅地毯的不同颜色,到设计芯片和宇宙飞船,都是常见的应用。安德森想利用克洛托去设计生物学家谨慎地称为“DNA构链”(DNA constructs and strains)的东西,这些东西其实就是不存在于自然界、有潜力改变世界的独特DNA链。他想建造出根据遗传学原理设计的复杂机器当然,他也想让建造过程简单一些。
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不过,遗传系统的高度复杂性使合成生物学无法像电子工程一样简单直接。想要了解特定基因的具体功能,以及当它与其它基因嵌合时会发生什么变化,这需要在繁多的数据中认真研究,而研究人员才刚刚开始着手将这些数据绘制成表格。他不相信,通过计算机设计、搭建复杂的遗传工程机器这种事情,可以简单得像设计一个虚拟宜家厨房一样,只需要在屏幕上把组件拽过来放在合适的位置上就行了。但是安德森说,即便是生命中最错综复杂的系统,一点点修改也可能会让你有所收获。
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“你会一直遇到你完全不懂的东西。”安德森告诉与会者。但是,就像电工为了完成一个电路板需要逐一尝试盒子里的每个元件一样,,有时候寻找合适的基因只需循着线索反复试验即可。“你几乎总是能在毫不知情的情况下,将寻找范围缩小,在这个范围内,你至少能找到一个有点用的东西。直觉这个玩意儿非常有用。”
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安德森不相信,没有正常渠道的财政支持,业余玩家能够建起有如大学里的实验室那么功能齐备的车库实验室其中的老大难是,如何让车库实验室保持清洁。他在回想起自己尝试在家种兰花的经历后指出,在大学里组建湿实验室,用来鼓捣比公认难伺候的花卉更娇滴的生物,他可攒了不少经验。
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“在家里面,我完全搞不定。”他跟我说:“我在家里根本不可能创造出充分无菌的条件……如果这一点不能改善,那在车库里做任何事都会很难。”
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但是,在接下来的十年中,生物黑客可能并不需要拥有自己的实验室,除非他们想做生物实验取乐。相反,安德森预计,他们可以在咖啡馆做自己想做的任何生物黑客实验,在自己的笔记本电脑上用类似克洛托的软件设计遗传工程机器。
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“当很多这类的工作开始被外包的时候,事情才可能会开始发生改变。”安德森说。现在,顾客已经能够从一些基因合成公司订购专门的短链DNA了,他们要做的只是在网页上键入他们所需的DNA序列,将订单加入虚拟购物车里。过几天,用塑料管子装好的DNA就能通过邮件送达顾客手中了。安德森说,对于一般大学实验室或者消费者来说,大规模合成DNA依旧成本颇高,所以他的学生仍旧陷于这些无比痛苦的组装工作中。
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不过他相信,不仅合成DNA的成本会降低,这个过程的后半部分最终也能通过外包服务来解决。任何一种遗传工程项目里,实验室工作人员必须在合成的同时对产物进行分析,以确保产物与预期相同。目前,还没有公司能够提供廉价、标准化、集中化的分析服务。但是,安德森相信不久之后,创业公司或者一些大型生物技术服务商,会开始提供这样的服务。
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他说,只要代价合理,“从理论上讲,就没有什么能阻止企业做这种事情。”而如果这真的发生了,接下来要发生的便是,进入生物技术领域的唯一门槛,就成了做一名真正具有创造力和洞察力的生物黑客。安德森提到了自己的姐夫。此君发明了一款小型电子设备,能够让人把安装在窗户上的空调机箱变成一个冷却机,从而使任何隔热的房间变成一个能走进去的冰箱。他姐夫设计了这个叫做CoolBot的装置,但是,他没有在自家的车库里建一个车间去生产这些设备,而是让那些提供各流程电子外包服务的厂商先为他制造好,自己再拿去出售。
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安德森相信,合成生物学也会变成这个样子。
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“凡事亲力亲为是很困难的,而且你总得经过长时间的磨砺,才能够熟练地做好一件事情。”他说,“我不怎么相信这无法成为一种商业服务。”安德森跟很多科学家都不一样,他并不惮于预测生物技术湿实验室的工作被广泛外包何时能够成为现实。他认为这能在10年内实现。
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与此同时,竭尽全力推动合成生物学不断向前的科学家们,即使在艰苦地做了一整天的基因搭配工作之后,也不能在酒吧放松一下,除非他们有假身份证。在七月的某个天气温和、阳光明媚的下午,5个加州大学伯克利分校的本科生和他们那位已经是研究生的生活导师,趴在一间没窗户的校园实验室的实验台上。尽管暑假还有几周才会结束,他们几个却没法常去晒太阳。还有工作在等着他们呢,要是放到十几年前,这种工作可能都让他们站在生物技术的最前沿了。就在几周左右的时间里,这个团队必须利用现成的DNA,将合适的部分拼接在一起,以组成一个遗传工程机器。至于他们的目标,就是创造一种从来没有人在自然界看到过的生物,也就是打造一种有史以来最酷的生物。
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自2004年开始,像他们这样的学生就开始牺牲自己的户外活动和闲暇时间,以参加国际基因工程机器大赛。这项比赛在众多参赛者中被普遍叫做iGEM。近年来,这场本科生之间的大赛逐渐成了一个橱窗,展示遗传工程领域各种令人赞叹的进展。2008年,莱斯大学的一个团队开发出了一种酿酒细菌,用这种细菌酿出的啤酒里含有白藜芦醇,这是一种天然存在于红酒中、可能有延缓衰老功能的抗氧化物质。在同一年的比赛中拔得头筹的来自斯洛文尼亚的学生,他们则研制出了一种疫苗,能对抗引发胃溃疡的微生物。
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但是,比这些各自为战的发明更重要的,是来自MIT的大赛组织者所希望厘清的基本守则。所有参赛作品必须取材于一组特定的基因,合成生物学家将它们称为“标准化生物元件”。每个元件都含有一段DNA,这段DNA能够完成一种已知的特定生物学功能,比如产生一种仅存于某些水母和乌贼体内,能够发出绿色荧光的蛋白。他们经常把这些元件跟乐高积木做类比,故而这些元件也叫做生物积木。尽管,它们可能有很多不同的功能,但这些元件都以一种可以预知的统一方式组装在一起。比起其他技术突破,生物积木更有力地验证了这一观念,即工程领域用来设计机器和电子设备的原理同样也可以成功地应用于生物学当中。更重要的是,这一比赛希望使大众明白,,基因操作曾经最基本的技艺如今已十分简单,甚至本科生都可以成为生力军了。
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23岁的队长蒂姆·萧(Tim Hsiau)已经是生物工程专业的研三学生了,他向我解释了2010年iGEM大赛中伯克利的参赛人员〔10〕,并给我展示了他们用来搭创微生物的那些出奇简单的设备。这支队伍想创造一种叫做领鞭毛虫(choanoflagellate)的微生物,这是一种像浮游生物一样的单细胞生物,生活在世界各地的淡水水域中,看上去就像精子。领鞭毛虫是真核生物,这意味着它们的DNA是被约束在细胞核里的,就像人类细胞一样。(这一点将领鞭毛虫与大多数细菌及其他所谓的原核生物区别开来,在原核生物里,DNA是随意漂浮在细胞当中的。)这个团队告诉我,领鞭毛虫本身实际上并不是动物,但是它比其它任何微生物都更像动物。萧说,到目前为止,领鞭毛虫被证明在遗传工程上非常棘手,即还没有人能够用常规遗传工程技术改变它们的基因组。伯克利的iGEM参赛团队希望,自己能成为开山鼻祖。
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与遗传工程师们长期相处之后,改造DNA的过程中那些眼花缭乱的操作,开始听起来像是例行公事一样。我发觉自己开始倾向于认为,伯克利的这支队伍的计划听起来还挺有前途,因为这个计划非常“简单”。如果不能直接改造领鞭毛虫的DNA,他们打算把新的基因嵌入到它们的食物中。幸运的是,领鞭毛虫的食物——大肠杆菌——是这个世界上研究最充分的一种生物。如果不是因为这种细菌,遗传工程到现在都不一定存在。从世界上首例基因剪接试验成功后,这种分布甚广的细菌就成了常用来改造DNA的受体微生物。萧说,他们会把原本想剪接进领鞭毛虫基因组的基因,事先嵌入到大肠杆菌当中。当领鞭毛虫进食这一细菌时,叫做液泡的细胞囊会将猎物包裹起来,为消化食物做准备。当液泡把细菌包裹起来后,这群大学生就让大肠杆菌充当基因炸药。他们利用化学信号引发这个反应,之后大肠杆菌会“爆炸”,顺便把液泡也炸开,使细菌内的蛋白质、DNA都散落在领鞭毛虫体内。该团队的最后一个盘算,是希望能使一种信号也成为DNA炸弹的一部分,这个信号能够让领鞭毛虫将外源基因插入到它的基因组中。
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尽管这个计划只能在原理上让科学家感到兴奋,但是萧说,改造领鞭毛虫基因组的技术可能会在未来有重要的用途。遗传工程的实际的用途是为人类制造各种所需物质,大多数时候大肠杆菌仍旧在这个过程中充当生物工厂的角色。但是,由于大肠杆菌是原核生物,而人类细胞是有细胞核的,有一些对人类有益的蛋白质它们无法合成。因为领鞭毛虫的细胞构造与人类更加接近,萧相信,它们也有潜力制造更多对人类格外有用的物质。
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