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无论哪种情况,大前提都是必须知晓DNA的碱基序列。换言之,只要搞清楚了基因序列,就一定能进行基因组编辑。
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另一方面,该技术也存在尚未解决的问题。基因组编辑在理论上应该以目标基因为靶点,但严格说起来,并非所有情况下都能做到只瞄准单一基因,常发生被称作“脱靶效应”(off‐target effects)的现象。一旦除目标基因之外的其他基因遭到改变,则有可能产生无法预料的影响。今后,当该技术被越来越多地应用到医疗领域的时候,或是在讨论食品安全问题的时候,脱靶效应将会成为无法回避的问题。采用什么方法能减少脱靶效应的发生,也将成为重要的技术改进点。
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尽管还存在这样那样的问题,但可以肯定的是,接受过基因组编辑的生物种类正不断增加。生物基因破译技术的快速发展,使其变得简单易行且成本不断降低。在大肠杆菌之外,猪牛之类的家畜、作为宠物的猫犬,以及极具人气的高价稀有观赏鱼类,越来越多的生物已被纳入工业生产体系。除此之外,还有很多以前无法为人类所用的动物,也可借助基因组编辑而衍生出新的利用价值。在当今世界,想要获得成功,靠的是创意。可以预见,未来必将是对各种生物的DNA解析与基因组编辑齐头并进的时代。
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本章对基因组编辑的机制进行了解说。但只看原理,也许会有人觉得这项技术不过如此。的确,它的原理很简单,难免会让人觉得“就这么简单的一回事,为什么从前一直没人想到?”
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简单来说,以前没有人想到的理由在于,在细胞之中,一切绝非如此简单。单独提取一种酶放到试管里,让它发生作用,在这种情况下确实很容易获得符合预期的反应。但在细胞环境下,同时还存在能分解这种酶的其他酶、对DNA起修复作用的酶以及会合成或分解RNA的酶。
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就算知道了原理,想要随心所欲地在细胞内进行操作也是相当困难的。基因组编辑的开发史,就是一部与之对抗的战斗史。CRISPR和Cas 9在哺乳动物的细胞内也能有效地发挥作用,但其他几种被称作“Cas家族”的相似内切酶,却并非都能在哺乳动物的细胞中完成DNA切断功能。不进行实验,就无法预测这种方法是否行得通,细胞中的情况是如此复杂,不可能让操作如臂使指。
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基因魔剪:改造生命的新技术 强化基因组编辑应用领域的产业优势
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听完广岛大学山本卓教授对于基因组编辑技术的解说,让我们把话题拉回最初。本章一开始就提到,山本教授与基因组编辑技术结缘是在2008年,刚好是基因组编辑的第一代技术ZFN技术在国外论文中登场的时候。
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当时,山本教授正利用海胆进行细胞构成方面的研究,想要在细胞的某个特定位点导入能生成绿色荧光蛋白(GFP)的基因,以便观察。但以往的基因重组技术无法精确插入目标位点。
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于是,实验室的成员开始共同探索用于推进研究的必要技术,最后找到的答案就是基因组编辑。山本教授等人经历了2年左右的反复实验,终于凭借ZFN技术成功破坏了目标基因,并于2010年将成果整理成论文发表。
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基因组编辑的第一代ZFN技术普及至今尚不足10年,第二代、第三代技术就已陆续出现,并且其跃进式的发展势头仍未显露出减缓的迹象。如今,山本教授一边继续研究海胆,一边将精力放在了推动基因组编辑这一划时代技术在日本国内的普及和正确运用上。
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“现在已经很少有人知道我是从研究海胆起步的了。”山本教授笑着说道。他认为,日本今后在开发自有技术的同时,还将在基因组编辑的应用领域充分发挥出自身优势,通过与企业紧密合作,建立起基因组编辑的产业优势。
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基因魔剪:改造生命的新技术 CRISPR是日本科学家发现的
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我们已经介绍过了CRISPR‐Cas 9的开发历程。然而,从2012年关于CRISPR‐Cas 9的论文发表日往前回溯,早在20多年前,是日本的科学家首先发表了一篇论文,记载了对CRISPR的DNA序列的发现过程。这个研究组目前由石野良纯教授率领,隶属于九州大学研究生院农学研究院。
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我们前往九州大学拜访石野教授。他亲自来到大学研究楼的入口迎接我们,把我们带到了实验室。或许因为是休息日吧,实验室里静悄悄的。
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我们想了解的是,当初发现CRISPR的时候,石野教授的团队是否意识到其重要的价值。石野教授一边认真回答我们的问题,一边从头开始为我们解说CRISPR的相关知识。
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严格说来,石野教授的研究方向为“极限环境微生物学”。极限环境微生物学的研究对象,是生存于高温或高压等迥异于我们正常生活环境的条件之下——比如地底深处或高温喷泉地带中的“嗜极生物”(extremophile)。石野教授对这些生物的特征进行分析,以期找出有益的微生物,或发现有用的功能。
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石野教授在分析大肠杆菌的DNA时,留意到其中包含了某种奇妙的序列,该序列的特征是存在数十个碱基构成的短序列重复多次,这个序列就是CRISPR。石野教授的研究组在1987年发表了一篇论文,其主题与CRISPR并无直接关系,但在论文的最后却大胆提到了CRISPR的重复序列。要知道,在写论文时,极少会有人记载与主题无关的内容,于是我们询问石野教授,当时为何会特意提及。他回答道,因为他对这个特征序列十分在意。
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“实在是很神奇的DNA序列,我觉得它一定具有某种特殊意义。”
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可惜的是,当时他未能进一步将该序列作为研究对象。我们感慨道:“要是再深入研究一下就好了啊。”石野教授坦诚地回答道:“确实,我也这么觉得。”
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然而就在流露出懊悔表情的下一秒钟,笑容再次回到了他的脸上。“我们现在研究的东西更加了不起。”他开心地继续说道,“是诺贝尔奖级别的哦!”但直到采访结束,他也没有透露到底是什么研究。我们所采访的,是一位深知科研乐趣、经验老道的科学家。
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