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结果发现,往“人293FT细胞”这一细胞之中同时注入能切断基因的Cas 9内切酶,以及Cas 9工作所必需的tracrRNA、pre‐crRNA和RNase序列等物质,就能实现基因的精确切断。张锋博士因为这个划时代的研究成果而获得世界瞩目,其论文自从2013年2月在Science杂志上发表之后,一直在世界范围内被广泛引用。
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如今,在张锋博士的实验室中,每周都会诞生10种左右的CRISPR‐Cas 9新版本。目前实验室正在开发一类技术:将CRISPR‐Cas 9组合到存在于细胞之中的一种DNA分子——质体[4]之中,再送入细胞内,然后尝试通过改变质体,对起剪刀作用的Cas 9进行改良。当然,除此之外,根据接受基因组编辑的动物种类或细胞种类的不同,也必须使用不同版本的CRISPR‐Cas 9。
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比如,要想把基因插入肺部或脑部,分别需要不同版本的CRISPR‐Cas 9。又或者需要根据操作类型的不同进行选择。比如,需要同时切断基因中某个DNA的两条双螺旋链的情况,与只需要切断其中一条的情况,自然有所区别。
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基因魔剪:改造生命的新技术 沉睡于冰柜中的“宝物”
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张锋博士的研究组大约有40名成员,其中半数为亚裔,华裔成员尤其多,可惜并没有日本人。与对脑部的不同研究相呼应,研究所陆续开发出了数量庞大的CRISPR‐Cas 9的不同版本,以便能对各种不同的生物细胞进行基因组编辑。开发一旦成功,其原始版本就会被存入博劳德研究所的保险库之中。于是我们询问,能否参观这个保险库。
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研究助理温斯顿·杨(Winston Yang)带我们参观了这个“无关人员严禁入内”的保险库。杨也是华裔学生,他从哈佛医学院毕业之后,叩开了张锋博士实验室的大门。
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“基因组编辑真的很令人振奋。”杨带着愉悦的表情说道,看起来对这里的研究十分感兴趣。我们跟着杨穿过位于实验室内侧的一道狭窄走廊,来到了一间面积颇大的房间门前。
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门内并排摆放着十余台大型冰柜,那些就是保险库的本体了。“宝物就沉睡在冰柜之中。”杨一边笑着说道,一边小心翼翼地从白大褂的胸前口袋里掏出一串金属钥匙。这串钥匙由他保管,就算在实验室内,知道这个地方的人寥寥无几。打开冰柜门,里面塞满了长、宽、高均为10厘米的装着小试管的箱子。这就是张锋博士所改良的各种版本的CRISPR‐Cas 9。杨从中取出了几支试管,递给我们看。
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“这是张锋博士在2013年首次针对CRISPR‐Cas 9发表论文时所提及的版本。”
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两根试管的试管盖上分别用油性笔手写了“PX 330”和“PX 335”的字样。这两种CRISPR‐Cas 9都是张锋博士最早开发出来的版本。至今仍不断有世界各地的研究人员发来申请,希望获得这两种版本的样品用于研究。
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其他还有用于同时切断多个基因的版本等的样品,总数量超过600种。
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“这些CRISPR‐Cas 9,都是研究人员们每周工作超过80小时,辛苦制造出来的贵重结晶。所有原始版本都保存在这些冰柜之中。如果有人无意或故意将其带出并遗失,对博劳德研究所而言将会是重大的损失。”
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杨锁上保险库的大门,严肃地强调这一点。
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基因魔剪:改造生命的新技术 治疗癌症的希望
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不断开发出CRISPR‐Cas 9新版本的张锋博士,曾被美国的某个媒体称作“将科幻变为科学现实的男人”。还有别的媒体将其比作希腊神话中具有点石成金魔力的弥达斯国王,称其为“基因编辑领域的弥达斯”。
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■杨所指的就是“PX 330”,中间略偏左的是“PX 335”
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然而,他的研究领域并非仅限于开发基因组编辑工具,他的老本行是对疾病原因的探索和新药的开发。除了原本就在进行的对脑部基因功能的探索之外,他还花大力气解析癌症治疗药物的耐药性产生的机理。为了达成这一宏大的目标,张锋博士正在不断探索着基因组编辑工具的运用极限。
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“我认为,在了解癌症的复杂性及其机理方面,CRISPR‐Cas 9一定能够作为异常强大的工具发挥作用。比如,癌细胞是如何对药物产生耐受性的,是否受到哪些基因的影响?又比如,是哪些基因令其产生了感受性(药物的有效性)?也有研究是为了推导出癌细胞的转移受到哪些基因的影响。”
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张锋博士介绍道,多亏如今能够逐一观察每个基因,对基因组进行系统性的研究,才得以了解癌细胞为了免受药物影响,都有可能耍些什么“花招”。他还预测,将来很可能会诞生一种非常全面的癌症疗法。
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