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缪勒的学生鲁道夫·菲尔绍(Rudolf Virchow)因首次发现、报道白血病而闪亮登上历史舞台。他认为生病是因为某些细胞而非整个器官发生了病变,由此创立了细胞病理学。值得一提的是,他还是血管栓塞机制的发现者及比较病理学和人类学的创立者。
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至此,人类对癌症的认知终于接近了真相。此时,距伊姆霍特普在莎草纸上记录癌症观察手稿(这份手稿在20世纪初根据其收藏者的名字被命名为《艾德温·史密斯纸草》)已经过去了近3 500年。
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近代的曙光
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“如今癌症病理学最杰出的工作是由那些研究种子的人完成的。他们就像植物学家,反复翻阅癌症病例记录的人也许只是个犁地的农夫,但是他对土壤性质的观察可能同样有用。”
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1889年,英国医学家斯蒂芬·佩吉特(Stephen Paget)在写下这段话的时候,对自己的准确形容深感满意。癌细胞就像种子,人体各处组织就像土壤,种子可以四处播撒,但只有在肥沃的土壤里才会肆意生长。这个结论是反复翻阅了735个死于乳腺癌妇女的解剖记录后得出来的,完美描述了癌症转移的规律。这一年,他的论文《论乳腺癌二次生长的分布》(The Distribution of Secondary Growths in Cancer of the Breast)发表在著名医学杂志《柳叶刀》上。
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在这100年里,治疗恶性肿瘤的临床实践也没有停滞。1809年,美国医学家埃夫拉伊姆·麦克道尔(McDowell,Ephraim)完成了首例无麻醉卵巢癌摘除手术,宣告可以通过手术切除肿瘤,达到治疗的目的。此后,麻醉在外科手术中的应用,更是让此类手术得到了飞跃式的发展。
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发表在《柳叶刀》杂志上的论文《论乳腺癌二次生长的分布》
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而到1882年,被称为“现代美国外科学之父”的医学家威廉·霍尔斯特德(William Halsted)发现乳腺癌的复发位置往往是以往手术部位的边缘,并据此创立了乳腺癌根治术。这种手术不仅切除整个乳房,还会切除周围的部分肌肉、淋巴结甚至锁骨。这种切除肿瘤及周边正常组织、确保肿瘤细胞彻底无残留的做法,在癌症治疗史上具有里程碑的意义,成为当时治疗癌症的主要方法。但彻底的清除也意味着彻底的破坏,大范围的切割严重损毁了患者的身体。然而在生或死面前,人身尊严显得那么微不足道。
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示意图:乳腺癌根治术
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然而,即使付出如此巨大的代价,很多患者术后也没能存活多久。看来,只靠手术切除并不能真正战胜癌症。医学家也在不断尝试其他治疗方法。1893年,美国医学家威廉·科利(William Coley)首次使用免疫疗法,用灭活的化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)和黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens)配制的菌液治疗肉瘤患者。1895年,德国物理学家威廉·伦琴(Wilhelm Rontgen)发现了X射线,两年后X射线被用于治疗乳腺癌,开了放疗的先河。1941年,查尔斯·哈金斯(Charles Huggins)发现给前列腺癌患者补充雌激素或者切除睾丸以减少体内睾酮,都可以治疗前列腺癌。伦琴和哈金斯先后因为他们各自的研究成果获得了诺贝尔奖。这些疗法有一定的效果,但此时人类还没认识到癌症发病的真正原因。
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癌症到底为什么会发生?细胞层面的病理变化是怎么出现的,又是怎么发展的?癌症的“种子”怎么选择“土壤”,又如何扎根?对这一系列问题,科学一直都在艰难地探索着。
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1775年,英国医生珀西瓦尔·波特(Perceval Pott)发现烟囱清扫工容易患阴囊癌,从而推测癌症是由于长期接触煤烟引起的。1915年,日本病理学家山极胜三郎(Yamagiwa Katsusaburo)和市川厚一(Ichikawa Koichi)通过长期给兔子耳朵涂擦煤焦油,诱发兔子患皮肤癌,这是世界上最早的癌症动物模型,这证明了化学物质可以致癌。
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1902年,首例由放射性物质引起的皮肤癌出现,世人认识到物理因素也可能致癌。
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1911年,美国病毒学家弗朗西斯·劳斯(Francis Rous)宣布从患癌家鸡身上发现了可以引起癌症的病毒,并将之命名为劳斯肉瘤病毒(Rous sarcoma virus,RSV)。55年后,他凭此发现获得了诺贝尔生理学或医学奖。
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劳斯肉瘤病毒这种反转录病毒是通过干扰宿主的DNA引发癌症的,学术界意识到癌症发病的根本原因是遗传物质的改变。不管是化学物质、物理因素还是病毒致癌因素,都是通过改变遗传物质引发癌症的。
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1914年,德国生物学家西奥多·鲍维里(Theodor Boveri)出版了《关于恶性肿瘤的起源》,提出癌变可能由染色体变异的单细胞引起,染色体的变异导致细胞分裂失控,从而形成癌症。
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近代科学经过一个半世纪的快速发展,终于将人类对癌症病原的认知和治疗癌症的战斗带入了崭新的时期。更加波澜壮阔的医学发展浪潮,逐渐拉开序幕。
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现代的号角
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1948年,被誉为“现代化疗之父”的美国医学家西德尼·法伯(Sidney Farbe)通过使用抗代谢药物氨基喋呤(Aminopterin),暂时缓解了儿童急性白血病。抗代谢药物与细胞代谢所必需的重要化学物质结构相似,能竞争性地阻断重要的代谢过程,从而导致细胞死亡。1960年,甲氨喋呤(Methotrexate,MTX)、强的松(Prednisone)、6-羟基嘌呤(6-hydroxypurine)和长春新碱(Vincristine,VCR)四种药物联合治疗法(VAMP疗法)问世。
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对癌症病因的研究同样进展迅速。经过近50年的观察和研究,美国外科医生协会在1964年发表了第一份吸烟与健康报告,指出吸烟与肺癌有关,引发了后续一系列的禁烟行动。同年,科学家首次发现EB病毒与伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)有关,随后发现它与鼻咽癌也密切相关。
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1976年,美国科学家迈克尔·毕晓普(Michael Bishop)和哈罗德·瓦慕斯(Harold Varmus)发现动物体内普遍存在原癌基因(Protooncogene),而且会被致癌物质激活成为癌基因(Oncogene)。1982年,巴里·马歇尔(Barry Marshall)和罗宾·沃伦(Robin Warren)发现幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)能够引发胃癌。1983年,哈拉尔德·豪森(Harald Hausen)发现人乳头瘤状病毒(Human Papillomavirus,HPV)能够引发宫颈癌。这些科学家都因他们在癌症领域的重大发现先后获得了诺贝尔生理学或医学奖。
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此时,科学家已经认识到癌症的发生与基因有关,新的癌症相关基因不断被发现,针对癌症基因的靶向治疗也应运而生。比如:1985年HER2基因被发现后,医学家发现很多乳腺癌患者HER2的表达远远高于正常水平,而使用阻断HER2的药物能够有效减少死亡率。1998年上市的赫赛汀(又名曲妥珠单抗,Herceptin)就属于这类药物,这种单克隆抗体药可以攻击HER2表达过量的癌细胞,治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者。
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