1700234360
1700234361
荷兰后印象派画家文森特·威廉·凡·高(Vincent Willem van Gogh)，凭借对绘画的热情及超强的创造力，留下了《向日葵》《星空》等不朽的杰作。基于史料的研究发现，凡·高极可能患有一种由常染色体显性遗传引发的疾病——急性间歇性卟啉病(Acute Intermittent Porphyria，AIP)。这种代谢异常会破坏患者的神经系统，患者易出现幻觉、狂躁和持续的癫痫等精神症状，甚至对颜色都未必能够正确认知，“就像陡然陷入醒着的梦魇中”。
1700234362
1700234363
第十六任美国总统亚伯拉罕·林肯（Abraham Lincoln），美国政治家、思想家，黑人奴隶制的废除者。有人认为林肯患有一种罕见的常染色体显性遗传病——多发性内分泌腺瘤病（Multiple Endocrine Neoplasia，MEN）Ⅱ型，这导致他受甲状腺髓样癌（Medullary Thyroid Carcinoma，MTC）、黏膜神经瘤（Mucosal Neuromas）和类马凡氏综合征（Marfan’s Syndrome）的影响。有人根据他的身高和细长纤弱的手指，怀疑其患马凡氏综合征（也有人否认其患有马凡氏综合征）。但以上只是猜测，尚未有定论，因为美国国家医药卫生博物馆一直拒绝对他的遗体进行DNA检测。
1700234364
1700234365
让伟大的生命折翼的，只是小小的基因变异。其实在我们的身边，如血友病、“渐冻症”（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）、“卟啉病”（Porphyria）一样因遗传物质改变所导致的遗传病并不少见，如“不食人间烟火”的苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）患者、脆弱的“瓷娃娃”——成骨不全（Osteogenesis Imperfecta）患者、白皙又畏光的“月亮的孩子”——白化病（Albinism）患者……
1700234366
1700234367
1700234368
1700234369
1700234370
文森特·威廉·凡·高画像
1700234371
1700234372
1700234373
1700234374
1700234375
亚伯拉罕·林肯肖像
1700234376
1700234377
截至2019年7月，OMIM（在线《人类孟德尔遗传》）中记录已被发现的遗传性疾病8 893种，其中常染色体遗传病8 288种，性染色体连锁疾病572种，线粒体基因相关遗传病33种。
1700234378
1700234379
过去：遗传病的发现及大事件
1700234380
1700234381
关于遗传病的最早记录出现于1645年，英国内科医生肯奈姆·迪格比（Kenelm Digby）记录了阿尔及利亚一个穆斯林家族的双拇指畸形遗传。但史上第一种被正式记载为遗传性疾病的是尿黑酸尿症（Alcaptonuria，AKU），此病是由尿黑酸1, 2-双加氧酶（Homogentisate 1, 2-dioxygenase）基因突变导致，主要表现为尿黑酸、黄褐病（多在30岁以后发病）及关节炎（20岁之后出现）。
1700234382
1700234383
1902年，英国医生阿奇博尔德·加洛德（Archibald Garrod）在治疗尿黑酸尿症患者时，发现该病在患者家族中存在一定的遗传规律，患者的兄弟姐妹更容易患病，而且该病在近亲结婚的家族中更为常见。加洛德在著名遗传学家威廉·贝特森（William Bateson）的帮助下，最终发现AKU是一种符合孟德尔遗传规律的遗传性疾病。加洛德在其著作《先天性代谢缺陷》一书中，进一步分析认为，AKU患者体内应该缺乏某种物质，从而导致体内化学反应在某处中断，使尿黑酸无法顺利代谢，所以尿液呈现黑色。现代研究已证实加洛德的推测是正确的，患者体内缺乏的物质正是尿黑酸1, 2-双加氧酶。
1700234384
1700234385
加洛德与贝特森提出这种疾病可以遗传，而且与某种化合物相关，这一理论在20世纪初是开创性的，对后世遗传病的发现与研究起着重要作用。尿黑酸尿症也被学术界公认为历史上第一种被发现的遗传病。
1700234386
1700234387
1925年，意大利医生库利（Cooley）和李（Lee）首次报道了一种特殊的贫血病，由于他们最早观察的患者都出身于地中海沿岸，所以他们把这种病命名为地中海贫血（Thalassemia）。1938年，地中海贫血被确认为遗传性疾病。到了1946年，医学界明确了该病是由血红蛋白异常导致的。
1700234388
1700234389
现代统计发现，全球约有3.5亿人携带地中海贫血致病基因，约占总人口的2%。2015年《中国地中海贫血蓝皮书》数据显示，我国有3 000万人是地中海贫血致病基因携带者，其中，重型地贫患儿多达30万人。
1700234390
1700234391
为什么地中海贫血如此高发？这与疟疾有关。疟疾是一种在温暖湿润地区肆虐的虫媒疾病，蚊子叮咬人体时把寄生于体内的疟原虫传播到人体内，疟原虫在人体红细胞中生活繁殖，引发疾病。对于地中海贫血者（或镰刀型贫血者）而言，他们的红细胞比一般人的红细胞更加脆弱，疟原虫无法在他们体内大量繁殖。在这种情况下，地中海贫血患者因为拥有对疟疾的抵抗力而有更高的生存概率，从而提高了人群中地中海贫血基因的携带率，这是一种“两害相衡取其轻”的策略。从全球范围来看，地中海贫血的高发区几乎与疟疾高发区一致，主要位于地中海沿岸、北非、东南亚等地区。而在我国，地中海贫血和疟疾高发区主要为长江以南的广东、广西及周围的云南、贵州、四川、湖南、湖北、江西、安徽等省份。
1700234392
1700234393
随着科技的发展，人类对遗传病的认知也在不断深入。1952年，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase deficiency，G-6-PD）成为首例被证实的酶缺乏遗传疾病，这种病又称蚕豆病，部分患者在食用蚕豆或者某些药物后会发病。1953年，医学界证实了给患者食用不含苯丙氨酸的饮食，可以有效地改善苯丙酮尿症的临床症状，这是史上第一种针对遗传病的饮食疗法。而第一种被定位基因的遗传病则是亨廷顿舞蹈症（Huntington Disease，HD）。1983年，研究者利用连锁分析，将亨廷顿舞蹈症的致病基因定位于4号染色体的一个DNA多态性位点附近。
1700234394
1700234395
随着基因克隆、转基因等技术的发展，1990年，美国国立卫生研究院（NIH）实施了史上首例成功的基因疗法，为一名因ADA基因缺陷导致严重免疫缺损（Severe Combined Immunodeficiency，SCID）的4岁女孩进行治疗。医生利用逆转录病毒载体将正常的ADA基因整合到患者的白细胞染色体中，再将白细胞输回患者体内，有效改善了患者的病情。这次史无前例的成功使人类第一次看到了修复基因的可能性，促使世界各国都掀起了基因治疗的研究热潮。
1700234396
1700234397
现在：遗传病的现状
1700234398
1700234399
到了2009年，学术界首次将全外显子测序技术（WES）应用于遗传病致病基因的鉴定。研究者用WES对4名无亲缘关系的弗里曼谢尔登综合征（Freeman-Sheldon syndrome）患者及8名正常人的DNA样本进行外显子组测序，成功找到致病基因MYH3。2010年，研究者又利用WES技术发现了米勒综合征（Miller syndrome）的致病基因DHODH。
1700234400
1700234401
2014年，中国国家食品药品监督管理总局审查、批准了华大基因的无创产前基因检测相关产品，这是全球首例获批的基于高通量测序技术的无创产前基因检测。无创产前基因检测技术只要采集约5毫升的孕妇外周血，就可以从中提取出胎儿的游离DNA，继而采用高通量测序技术，结合生物信息技术分析胎儿发生染色体缺陷的风险。这种方法不仅比传统唐筛更安全，灵敏度和特异性也相对更高。
1700234402
1700234403
除了唐氏综合征，无创产前检测还能检测地中海贫血、耳聋等遗传病。除了指导遗传病患者谨慎生育，无创产前检测更多是保障健康夫妇的后代健康，因为唐氏综合征和不少遗传疾病患者的父母都是健康人，但染色体减数分裂异常、基因突变、父母双方隐性基因组合等原因导致了患儿的诞生。每个正常人都可能是遗传病隐性基因的携带者，携带隐性致病基因并不可怕，可怕的是遇上携带同样隐性致病基因的结婚对象，在不知情的情况下孕育了患病的后代。幸好，基因检测技术可以对高危群体或者健康夫妇进行常见遗传病检测，从而指导他们优生优育。
1700234404
1700234405
2017年，FDA宣布批准Spark Therapeutics的创新基因疗法Luxturna上市，治疗由RPE65基因突变导致的莱伯氏先天性黑矇(Leber’s Congenital Amaurosis，LCA)患者。这是FDA批准的首例针对遗传疾病的基因治疗药物，也是首例在美国获批的针对特定基因突变的“直接给药型”基因疗法。LCA是严重的视网膜疾病，一般在患者1岁之内就会对其视力造成严重影响。从1993年美国科学家首先发现RPE65基因，确认该基因与LCA相关，再到找到合适的转基因方法、建立动物模型、启动人体临床试验，直至最终被FDA批准正式上市，这是一条艰辛的漫漫长路。该项目成为基因治疗史上的又一里程碑，为罹患此类遗传性眼病的患者带来希望的曙光。
1700234406
1700234407
2019年5月，诺华公司治疗Ⅰ型脊髓性肌萎缩（Spinal muscular atrophy 1，SMA1）的基因疗法Zolgensma获得FDA批准，并以1 465万元人民币的天价进入市场，被称为“史上最贵药”。此消息一出，立马引起了社会各界关于“救命神药”与“用不起药”的舆论争议。
1700234408
1700234409
一针治愈的神奇疗效让世人看到了基因治疗在遗传疾病领域的巨大潜力，但是高昂研发费用所导致的天价治疗费用让多数病患家庭望而却步。这也正是目前基因治疗的最大挑战，各国的科学家也在不断努力优化技术、降低成本，希望在不久的将来能造福更多遗传病患者。