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尹烨和Illumina公司的王牌武器:HiSeq系列测序仪
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向人人基因组进军:三国争霸
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自从2010年推出HiSeq2000系列测序仪之后,Illumina便开始在提高通量的道路上高歌猛进,并在2017年使人类基因组测序成本降低到了1 000美元,率先实现了“1 000美元测序1个人类基因组”的设想。
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然而,科技领域从来就不缺挑战者。首先,曾经的失败者454 Life Sciences公司和ABI公司,以一种特殊形式“联盟”了。454 Life Sciences的创始人乔纳森·罗森伯格(Jonathan Rothberg)创办了新的科技公司Ion Torrent,并于2010年成功推出了当时世上体积最小、检测成本最低的测序仪PGM。同年,Ion Torrent被Life Technologies公司收购。而这家Life Technologies公司,正是由ABI公司与Invitrogen公司合并而成!之后,罗森伯格的团队开发出Proton测序仪,并声称一天就能完成人类基因组测序,成本仅为1 000美元。可惜其技术发展并不尽如人意,在多次跳票后,Proton测序仪如今已经基本退出科研市场,Life公司随后也被Thermo Fisher公司收购。
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直到此时,所有的测序仪争霸战还只是发生在美国。2013年后,中国和英国也开始相继加入这个生命技术竞争顶级俱乐部,开始了“三国争霸”的时代。
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尹烨和Ion Torrent公司生产的Proton测序仪
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这还得从美国的Complete Genomics(CG)公司说起。CG公司是个提供测序服务的生物公司,它的测序结果的准确率是业内公认最高的,测序所用的都是自产的测序仪,但它生产的测序仪概不外售。2013年,中国的华大基因收购了CG公司,消化其核心技术,并研发出具有自主知识产权的小型测序仪。2015年,华大基因推出第一代BGISEQ-500测序仪,将人类基因组测序成本降到600美元,这是人类基因组测序价格首次下降到1 000美元以内。2018年,华大基因又推出了T7测序仪,这款仪器一天就能完成60个人类基因组测序,是当今全世界公开发售的通量最高的测序仪。华大基因测序仪的迅速崛起,让世界上又多了一家在技术上可以与Illumina一决高下的机构。
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华大基因生产的BGISEQ-500测序仪
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尹烨和华大基因生产的T7测序仪
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测序成本的下降,使更大规模的测序成为可能。一些国家已觉察到了基因大数据的价值,特别是近两年,纷纷推出了若干国家级别的大人群基因组测序计划。
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2018年5月,美国国立卫生研究院启动了名为“我们所有人”(All of Us)的人类基因组研究超大队列研究计划。该计划预计在10年时间完成100万人的基因组测序。而其主要使用的技术,就来自美国的两家测序仪公司——Illumina和PacBio。
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英国将基因组学比作引领工业革命的蒸汽机,正开展世界最大样本量的“英国500万人基因组项目”。2018年10月,第一期已完成5万人的全基因组测序,预计2025年完成500万人全基因组测序,同时将基因检测纳入医保。
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2019年8月,21个欧盟国家共同签署协议,2022年欧盟要联合起来完成百万人基因组项目的测序,同时要在欧盟成员国内部跨境共享数据。
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法国、丹麦、芬兰、新加坡、俄罗斯、阿联酋等国家也纷纷开始启动和开展各自的国别基因组计划,不甘人后。
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单分子测序的崛起
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随着高通量测序的成本不断下探,科学家们对生命本质的探索也在不断深入。其表现之一就是对更长的基因序列的追求——追求测序技术上长读长技术的突破。
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人的基因组是由46条(23对)染色体组成的,而基于“鸟枪法”的短读长拼接方法,始终会有一些区域没有很好地被完整组装。最好的办法就是直接把整条染色体一次性从头测到尾!现在的技术虽然还没有到如此完美的程度,但也有了本质的突破。美国PacBio公司是单分子测序领域的佼佼者之一。从2010年推出第一台RS单分子测序仪开始,PacBio已经相继推出4款主要机型。但由于该测序仪工艺过于复杂,造成了成本过高和准确率过低的问题。Illumina公司意识到了PacBio测序仪的潜力,于2018年底斥资12亿美元拟收购这家公司,而2019年10月,英国监管机构提议阻止这场收购,原因是“保持该国以及全球测序市场的竞争”。
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这就要提一下来自英国的ONT(Oxford Nanopore Technologies)公司了。该公司生产的也是读长超长(比PacBio测序仪读长更长)、通量超大的单分子测序仪,产品最小可以做到U盘大小,特别适合在特殊环境下进行快速测序。同时,该系列测序仪的测序成本也特别低。它们唯一的缺陷就是准确率不够理想,测序成本相比于短读长技术也比较高。
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而中国的华大基因则研发了单管长片段读取技术(single tube long fragment read,stLFR)。它通过巧妙设计,给来自相同DNA分子的短读长测序片段都标记上相同的分子标签(co-barcode),从而获得大片段DNA的信息。这种方法在获得大片段DNA连接信息的同时,还保留了高通量测序低成本、高准确度的优势。
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另外一个重要的方向是单细胞测序。
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生命,从单细胞的草履虫到自封“万物之灵”的人类,都是由细胞组成的。拥有相同基因组的细胞,通过不同的基因表达,造就了不同类型的细胞。同时,每个细胞又在正确的时间、正确的位置,与其他细胞共同协作,从而鬼斧神工地构成了有机生命体。要了解生命活动的本质,就需要将测序的“分辨率”提高到“单细胞”的水平。现在大部分的测序,测的都是某一块组织或者血液中成千上万细胞共同表达的结果,分辨率很低,而所有研究者都喜欢高分辨率的结果。
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