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诺奖得主的薪火相传
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诺奖得主之一詹姆斯·艾利森于1996年发现，用抗体阻断T细胞表面CTLA-4受体的作用可以抑制小鼠的肿瘤。细胞表面的CTLA-4、PD-1、PD-L1等蛋白可以抑制免疫反应，避免过度的免疫反应损害正常细胞，因此被称为免疫检查点（immune checkpoints）。艾利森将阻断免疫检查点、增强免疫系统杀灭肿瘤能力的方法称为免疫检查点阻断。
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医药公司很快便认识到这一研究的巨大临床潜力，CTLA-4抑制剂的专利早在1999年时便被医药公司收购，但直到2011年CTLA-4抑制剂才被批准上市，这也是第一款规范化生产的免疫治疗药物。此药获批上市前的临床试验，则是由研究免疫治疗的科学家杰德·沃夏克（Jedd Wolchok）主持，而沃夏克的导师，正是威廉·科利的女儿海伦·科利（Helen Coley）多年的科研搭档兼好友。从科利毒素到正规药物，免疫治疗终于在时隔数十年后得到了医学界的正式承认。
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而另一位诺奖得主本庶佑，1992年便发现了能抑制T细胞免疫作用的PD-1蛋白，但此研究在当时并未引起重视。1999年，华裔科学家陈列平发现了PD-1的配体蛋白PD-L1。对PD-1或者PD-L1进行抑制，便能达到清除肿瘤细胞的目的。继CTLA-4抑制剂投入临床之后，用于治疗肿瘤的PD-1抑制剂也于2014年获批上市。更让人欣喜的是，PD-1或者PD-L1的抑制剂带来的免疫增强效果对艾滋病、阿尔茨海默病等疾病也有治疗效果，用于治疗这些疾病的PD-1/PD-L1抑制药物也正在开发中。
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在这些杰出科学家的努力下，原本门庭冷落的免疫治疗终于逆袭为肿瘤研究领域的明星，在2013年《科学》杂志评选的年度十大科学突破中，免疫治疗居于榜首。而美国前总统卡特所患的恶性黑色素瘤，正是用免疫疗法治愈的。
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效果图：当T细胞的PD-1蛋白与肿瘤细胞的PD-L1配体结合时，T细胞便放弃攻击肿瘤细胞（绘图：傅坤元）
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卡特治疗肿瘤时使用的免疫治疗药物为PD-1抑制剂，它属于免疫检查点阻断类药物，这种药物的临床使用比较成熟，是目前最热门的免疫治疗药物之一。不少肿瘤细胞表面会表达PD-L1蛋白来逃过免疫系统的识别，因为T细胞表面也表达PD-1蛋白，当T细胞的PD-1蛋白与肿瘤细胞的PD-L1蛋白结合、识别时，T细胞便会误以为肿瘤细胞是“自己人”，从而放弃对肿瘤细胞的攻击。而PD-1抑制剂则会阻止T细胞的PD-1蛋白与肿瘤细胞的PD-L1蛋白结合，使T细胞不再心慈手软，对肿瘤细胞大开杀戒。
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效果图：当抑制剂阻断了肿瘤细胞和T细胞的PD-1/PD-L1通路后，T细胞对肿瘤细胞展开识别、攻击（绘图：傅坤元）
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CAR-T疗法
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然而，“放飞自我”的免疫细胞不光攻击肿瘤细胞，还可能不分青红皂白地攻击正常细胞，引发自身免疫性疾病。更理想的方法是增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别能力，让它们有针对性地攻击肿瘤细胞，CAR-T疗法正是这样的方法。
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CAR-T疗法的全称是chimeric antigen receptor T-Cell疗法，又称嵌合抗原受体-T细胞疗法。该疗法的大致流程是：从患者体内抽取T细胞，用基因技术对T细胞进行改造，使它们表达能识别肿瘤细胞的嵌合抗体受体，这种经过改造的T细胞就是CAR-T细胞，再通过体外培养扩增CAR-T细胞的数量，将大量CAR-T细胞注射回患者体内，对肿瘤细胞进行识别和杀伤。
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与之前的其他免疫疗法一样，CAR-T疗法的发明也是数十年来多名科学家薪火相传的研究成果。最先提出改造T细胞治疗肿瘤的是美国国家癌症研究院的外科主任史蒂芬·罗森伯格（Steven Rosenberg）。他从20世纪80年代开始尝试用白介素-2（IL-2）刺激患者的T细胞大量扩增，从而提高免疫系统杀灭肿瘤细胞的能力，但这种方法只对少数黑色素瘤及肾癌患者有效。1989年，美国科学家齐利格·伊萨哈（Zelig Eshhar）首次用基因技术制造出CAR-T细胞，但这种方法治疗肿瘤的效果也不大理想。后来，医学家卡尔·朱恩（Carl June）改良了CAR-T疗法，并于2011年将其应用于治疗慢性淋巴细胞白血病。2017年，朱恩的CAR-T疗法获批上市。
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CAR-T疗法对淋巴瘤、白血病等非实体肿瘤均有良好疗效，因为这类肿瘤的肿瘤细胞比较分散，容易受到CAR-T细胞攻击。但此疗法对实体瘤作用有限，因为CAR-T细胞难以进入肿瘤组织内部起效。目前，CAR-T疗法能治疗的实体瘤只有肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌等几种，因为这类肿瘤组织容易被CAR-T细胞浸润。现代医学技术正设法让CAR-T疗法有更多用武之地，比如CAR-T细胞本来难以进入颅腔治疗脑胶质瘤，但通过颅腔注射直接将CAR-T细胞注入颅腔中，就可以达到治疗效果。
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CAR-T细胞等人工改造的免疫细胞比免疫检查点阻断类药物更为安全，但也有一些副作用，比如大量CAR-T细胞输入体内时会导致免疫系统释放大量炎性细胞因子，引发一系列不良反应。此外，这种方法还可能导致神经毒性和过敏。为此，华人科学家陈思毅和朱军教授研制了副作用更低的CAR-T细胞，提高了CAR-T疗法的安全性。
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魏则西所接受的DC-CIK免疫疗法，与CAR-T疗法原理类似，都是通过改造免疫细胞来清除肿瘤细胞，只不过这种疗法采用的免疫细胞是DC细胞和CIK细胞，我国国内尚未批准这种疗法。也就是说，此疗法还处于临床试验阶段，不能用于正规治疗，如有患者愿意作为志愿者试验此疗法，治疗机构也不应对志愿者收取费用。而为魏则西实施这种疗法的某医疗机构，其实并没有施行此疗法的资格，该医疗机构收取高昂医疗费用的行为也违反了临床试验不应收费的原则。更关键的是，魏则西所患的滑膜肉瘤属于实体瘤，就目前技术而言，免疫细胞治疗对这种实体瘤的疗效并不理想。也就是说，魏则西是被没有资质认证的医疗机构实施了不当疗法，才耽误了宝贵的治疗时间。
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个性化的新型免疫治疗
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免疫检查点阻断法可能伤害体内正常细胞，CAR-T之类的免疫细胞疗法能治疗的肿瘤种类又有限。在医学家眼里，理想的肿瘤疗法应该对绝大部分肿瘤都适用，而且能对不同的肿瘤进行个性化治疗。因为肿瘤种类极多，光脑部肿瘤就有100多种亚型。近年出现的Neoantigen（新生抗原）疗法，正因满足以上需求而成为医学界的新宠。
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肿瘤细胞是正常细胞发生了基因变异所致，基因变异千变万化，肿瘤也种类繁多。每一种肿瘤细胞都会表达一些特异性的抗原蛋白，而且这类蛋白能被免疫细胞所识别，这样的抗原蛋白就叫Neoantigen。
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2014年，一位患有晚期胆管癌的女性患者接受了Neoantigen疗法。医生对她体内的肿瘤细胞进行了基因测序，对其中的基因突变和其产生的异常蛋白做了分析，并从浸润到肿瘤组织中的T细胞中筛选出能对其中一种异常蛋白进行识别、杀伤的T细胞，医生把这种T细胞进行扩增培养并输送回患者体内。在接受两次T细胞注射后，患者肿瘤完全消失。这样的T细胞只对患者体内的肿瘤种类进行杀伤，完全做到了个性化治疗。
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等此技术成熟后，还可以根据患者肿瘤细胞表达的Neoantigen蛋白，利用类似CAR-T的技术来设计对患者Neoantigen蛋白有特异性抗原的T细胞，让这种T细胞有针对性地杀灭患者体内的肿瘤细胞。
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如果所患肿瘤属于实体瘤，T细胞难以进入肿瘤组织，那也没关系，医生可以根据患者的Neoantigen蛋白设计多肽疫苗或者DNA、RNA疫苗，注射到患者体内，促进患者免疫系统加强对Neoantigen蛋白的识别，有针对性地识别、杀伤表达这些Neoantigen蛋白的肿瘤细胞。
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2017年，德国和美国的科学家分别用RNA疫苗和多肽疫苗治愈了黑色素瘤患者。值得一提的是，部分患者就是采取了疫苗和PD-1阻断药物联用的疗法，这说明治疗肿瘤时可以多种疗法联用，达到1+1>2的效果。