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率先出现并实现商用的NGS测序技术克服了通量低和成本高的缺点。而且，BGISEQ-500等二代测序仪采用DNA纳米球技术，以生成大量的模板DNA，也在一定程度上克服了扩增偏倚现象[1] 。NGS测序可以一次性测序几十万到上亿条DNA分子，大大提升了测序实验通量，同时有效降低了测序成本。不过，其单次检测的DNA长度偏低，介于150到250个碱基（已经退市的罗氏454技术可以检测到几百个碱基）。
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2011年，完成一个人的全基因组测序只需要一周左右的时间，成本已经降到1万美元。2016年，拥有自主知识产权的国产测序仪BGISEQ-500平台创造了600美元个人全基因组测序的低成本新纪录。预计到2020年，用不超过300美元的成本，就能在24小时内完成个人全基因组样本制备、测序和数据分析全过程。二代测序以其技术的便捷和成本的低廉几乎彻底改变了整个生命科学前沿研究和应用的模式，并带动了配套及相关技术的发展和产业应用。
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在NGS蓬勃发展的同时，第三代测序技术也悄然出现，并快速发展。三代测序技术的特点是检测灵敏，单个DNA分子就能够进行信号检测，而无须模板DNA的大量拷贝来形成模板簇同步信号，从而避免了PCR过程中的扩增偏倚。Oxford Nanopore Technologies纳米孔单分子测序技术（single-molecule seguencing）和PacBio的零模波导孔（Zero-Mode Waveguides，ZMW）单分子实时测序技术成为三代测序技术的两大代表。目前，PacBio的Sequel测序仪读长平均可达12Kbp（千碱基对）以上，而Nanopore的GridION测序仪读长平均可达25Kbp以上。甚至，有报道宣称这类测序仪最高读长可以高达上百万个碱基，这给人类发现长片段DNA造成的遗传变异疾病提供了可能，为从头构建全新参考基因组提供了强有力的工具。
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总之，人类永远不会满足于现状。作为一个新兴且快速发展的领域，以测序技术为代表的生物样品数字化技术和其应用，必将保持高速发展的态势，为人类理解生命科学奥妙，提高生活质量，保护生物多样性等提供更快、更好、更便宜的工具。
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万物皆有灵
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生命中的四张牌“A”“T”“C”“G”，让所有生物“同”并“相联”。你可能不知道，人类与小草、苍蝇、鱼、老鼠、猴子、猩猩的基因组竟有如此多的共同之处。人与人之间，无论民族、种族，差别都不会超过千分之五。人类与世间万物始自一个本源，万物生长，灵动不拘。
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在第36届J. P. 摩根健康大会上，华大基因发布了“生命周期表计划”，旨在通过基因测序对物种进行数据挖掘，发现隐藏在数据背后的生命规律，最终实现“数字化动植物，数字化地球”的目标。通过推动生命物种的基因组分析、解读和知识传播，能够使该物种得到人类更多的了解，也必将有利于保护濒危动植物，维持生态平衡，维护物种多样性。
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据统计，截至2018年8月，全球一共发表了500多篇描述高等动植物基因组的论文，涉及176个物种。华大基因已发表150篇相关论文，涉及227个物种。在生命周期表第一期哺乳动物补全计划中，目前全球已发表79篇基因相关论文，华大基因参与了31篇论文工作，特别是对26篇论文有重要贡献，即华大基因是第一作者（含并列第一作者）单位或通讯（含并列通讯）作者单位。以生命周期表第一期计划为契机，华大基因将继续引导对157科5000多种哺乳动物进行基因组众筹解密，而且会把所有解密后的数据存储在深圳国家基因库并对公众免费开放。更有纪念意义的是，生命周期表中每个物种的数据库，都可以由贡献者来命名。
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生命周期表已经有了第一个解码成功的物种——山魈。它的完成，不仅标志着山魈生命密码解锁的开始，也掀开了对物种测序、科普、保护的新篇章。
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最大的猴子——山魈（拍摄：尹烨）
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晋代葛洪的《抱朴子·登涉》中记载道：“山精形如小儿，独足向后，夜喜犯人，名曰魈，又如：魈魅（即魈鬼，鬼怪）。”在葛洪的描述里，山魈就是山精，只有一只脚，而且脚趾是向后的，经常在夜里骚扰人类。
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山魈，在生物学分类上属于哺乳动物纲、灵长目、猴科，是世界上最大的猴子。雄性山魈比雌性山魈的外形更突出，鼻孔和鼻梁呈现鲜红色，鼻梁两侧是一道一道的蓝白色纵纹，很像京剧脸谱，颔下还有一撮山羊胡子。连阅遍物种演化的达尔文都如此评价：“在整个哺乳动物纲，没有任何一个其他成员有如此奇特的色彩。”有人甚至猜测，孙悟空的形象也是参考了山魈。
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未来已来
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从人类基因组窥探到生物多样性保护，通过第一代、第二代、第三代测序技术的不断迭代革新，基因测序技术正朝着更高的精度、更低的成本、更长的长度及更便捷操作的方向发展。
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参与人类基因组计划的研究者们可能没有想到，DNA测序的突破性临床应用竟会是产前检测，例如染色体数量异常21–三体导致的唐氏综合征，通过检测孕母血中游离的胎儿DNA进行胎儿非整倍体筛查，21–三体的检出率达99%。该领域的专家估计，全世界每年大约有400万到600万孕妇接受这一测试，这个数字在10年内将超过1500万。这类检测是非侵入性且易于执行的，在未来初级医疗中应该大有所为。
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在肿瘤学方面，液体活检技术将会发展成癌症筛查的常规工具，就像目前常用的涂片和结肠镜检查一样。随着针对特定突变而不是肿瘤类型的癌症治疗方法的出现，即使找不到肿瘤的具体位置，仅通过血液样本DNA分析也能确定肿瘤的所在，液体活检检查将可以最终指导治疗干预。基于DNA测序，利用液体活检并结合其他的组学技术，我们就可能为癌症诊断与愈后评估提供有效补充，甚至取代传统的创伤性癌症诊断技术。
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同时，手持DNA测序仪的出现，也使流行病学家能够在最为偏远的地区高效完成对人类样本、动物及昆虫病原载体乃至空气、水、食物的基因检测。在法医领域，这种测序仪还可以用于DNA分析，可以作为一线警务人员的随身工具，帮助警方通过DNA监测嫌疑人，发展成如酒精探测器一般的便捷工具。
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目前，利用一种带USB（通用串行总线）接口的微芯片设备做DNA检测，只需30分钟就可测得某人是否携带某种疾病风险的基因，价格低至20美元。这种微芯片被称为“芯片实验室”。芯片实验室携带方便，在门诊或缺乏医疗设施的偏僻地区也能使用。DNA测序设备可能成为继烟雾报警和恒温器之后，下一个“智能”设备，在病人家中，只要把芯片插入平板电脑，就能得到检测结果。更重要的是，这种芯片能同时检测一个人易患的多种遗传疾病，如Ⅱ型糖尿病、对某些药物过敏等。2014年，图马佐因这项发明获欧洲专利局授予的“年度发明人”称号，这项技术有望在整个公共卫生领域普及，从而使医学重点从治疗转向早期预防。
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只要有人类的存在，和我们一起在地球上相生相伴的病原微生物就不会完全消失。因此，感染性疾病的诊断会长久成为临床待解决的问题之一。在感染性病原体的诊断方面，高通量测序技术已经展现其出色的潜质：通过这种技术的检测，多种新发、罕见或者难以检出的病原微生物都无处遁形。但是，在感染性疾病的检测中，因感染的部位和病原不同，核酸获取的浓度和难度都不一样，因此很难使用一种测序技术检出所有的感染性疾病病原。
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迄今为止，只有美、中、英三个国家具备制造测序仪的能力，其中只有美国的Illumina和中国的华大基因拥有可以对人类进行全基因组检测的平台。基于这些平台，下游的应用者源源不断地开发出了海量的检测方法和应用技术。基因测序未来有无限的发展可能，并将给我们带来更多的惊喜。当人人基因组时代到来的时候，更多的人也会从中受益。
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参考资料
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1. Ye Yin，et al. The draft genome sequence of mandrill (Mandrillus sphinx)［J］. BioRxiv ，preprint first posted online Jul. 12，2018.
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