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药理学研究的特色就在于意外的新发现。一个偶然的发现,不仅可能导致一种有用的药物诞生,甚至可能促进基础科学的进步,日后衍生出其他的成功药物。
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举例来说,某次例行的筛检发现,有一种奇怪的真菌生长在山峦起伏的挪威境内,能够制造强力的人类免疫系统抑制剂。当这种分子从真菌组织上分离出来后,证明是有机化学家从未见过的复合分子。此外,它的功效也无法用当时的分子及细胞生物学原理来解释。
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但是它对医学的重要性倒是明显得很,因为在进行器官移植时,人体对于外来组织的排斥作用势必得加以抑制才行。于是,这种命名为“环孢菌素”(cyclosporin)的新物质,从此便成为器官移植中不可或缺的部分。同时,它也开辟了关于免疫反应分子的新研究路线。117
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箭毒蛙的故事
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这类在博物学上发生的令人意外的事件,会导致重大的医学突破,这简直就可以写成科幻小说——只是科幻小说并非真实事件。其中一位主角是产于中美洲和南美洲的有毒的箭蛙,它们在分类上属于箭毒蛙科(Dendrobatidae)的箭毒蛙属(Dendrobates)和叶毒蛙属(Phyllobates)两个属。小巧得可以蹲踞在人的手指甲上的箭毒蛙,一向是陆栖动物展示馆里备受欢迎的娇客之一,因为它们的体色极为美丽:这40种已知的箭毒蛙,全身披覆着各种图案的橘色、红色、黄色、绿色,或蓝色,底色则通常是黑色。在它们的天然栖息地里,箭毒蛙慢吞吞地跳跃着,而且对于潜在天敌的逼近也是一副满不在乎的模样。
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在训练有素的博物学家眼中,箭毒蛙的沉稳表情正是一大警告,因为观察动物行为有一大通则:如果你在野外撞见一种小型、未知而且美丽非凡的动物,它很可能就是有毒动物;如果它们不只漂亮而且还很容易捕捉,那么它们极可能具有致命的剧毒。
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结果发现,箭毒蛙的背部有个腺体能分泌强力毒素。毒素的强度随种类而异。例如哥伦比亚的叶毒蛙(Phyllobates horribilis,这个名字取得真是太妙了)118 ,一只叶毒蛙所携带的毒素足以毒死10个成年男性。居住在哥伦比亚西部,安第斯山太平洋沿岸森林中的两支印第安部落,Emberá Chocó以及Noanamá Chocó,会非常小心地将他们的吹箭尖端轻轻摩擦毒蛙的背,然后再将这些小东西放走,以便箭毒蛙继续生产更多毒素。
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1970年代,化学家戴利(John W. Daly)和爬行类动物专家迈尔斯(Charles W. Myers)从一种类似的厄瓜多尔箭毒蛙(Epipedobates tricolor)身上采样,仔细观察箭毒蛙毒素。在实验室中,戴利发现,将极微量的毒素施加在老鼠身上,其作用类似鸦片类的止痛药,但同时又不具备典型鸦片剂的特性。它是否也不会令人上瘾呢?如果真是这样,该物质也许会是最理想的麻醉药。
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戴利和手下的化学家,从箭毒蛙背部取出的混合液体中,分离并界定出该毒素,原来这是一种类似尼古丁的分子,于是他们命名为地棘蛙素(epibatidine)。实验证明,这种物质的镇痛效果是等量鸦片的200倍,但是很不幸,它的毒性也太强了,不适合应用在临床上。下一个步骤,是重新设计该分子。于是雅培实验室(Abbott Laboratories)的化学家,不仅合成了地棘蛙素,也合成了与它相近的数百种新型分子。在临床试验中,他们发现其中一种标号ABT-594的物质,能兼具各种理想特性。它和地棘蛙素一样,有镇痛作用,包括鸦片通常无法作用的一种因为神经受损所引起的痛觉。此外,ABT-594还有两项优点:它会令人警醒而非昏睡,同时也不具有任何呼吸系统或消化系统方面的副作用。119
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科学发现与物种灭绝竞赛
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箭毒蛙的故事还带有另一个关于热带雨林保护的警示。要不是箭毒蛙所生活的栖息地遭破坏,地棘蛙素以及它的衍生物,几乎是永远不会被发现的。等到戴利和迈尔斯继上次探访厄瓜多尔后,再次出发欲收集足够分析用量的箭毒蛙毒素时,这种蛙所生活的两座热带雨林,其中一座已被砍光,改种植起香蕉来。还好第二处栖息地仍然保持完整,他们总算能找到足够的箭毒蛙,收集到1毫克的毒液。技术加上运气,他们靠着那些微的量,界定出地棘蛙素分子,并在制药领域开创出一条康庄大道。
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如果说,搜寻天然药物好比一场科学发现与物种灭绝之间的赛跑,一点都不夸张,尤其是在愈来愈多的森林倾倒、珊瑚礁白化之后。还有一个事件,把这个观点展露得更具戏剧性,这件事开始于1987年,植物学家伯莱(John Burley)前往马来西亚婆罗洲岛西北角的沙捞越地区,靠近伦乐(Lundu)的沼泽森林采集植物标本。他的旅程是美国国家癌症研究所赞助的众多搜寻新型抗癌与抗艾滋病天然产物的旅程之一。按照例行程序,小组遇到的每一种植物,都采集重约1公斤的果实、树叶及树枝。采下的样本部分送往国家癌症研究所实验室分析,部分送到哈佛大学植物标本馆,进行更深入的鉴定与植物学研究。
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其中有一份样本采自一株高约8米的小树,编号是Burley-and-Lee 351。标本送回实验室后,它的萃取物照例要接受测试,看看对人工培养的癌细胞是否具有抵抗力。和大部分受测物一样,结果是没有反应。接着,它又接受下一关筛检,测试对艾滋病病毒的效力。这时,国家癌症研究所的科学家万分惊讶地看到,对Burley-and-Lee 351测试的结果是:百分之百对抗HIV-1感染所造成的细胞病变,基本上,就是可以让HIV-1停止复制。换句话说,标本中含有的这种物质虽然不能治愈艾滋病,但是可以解除艾滋病阳性患者病程中的发冷症状。
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Burley-and-Lee 351被鉴定出是胡桐属(Calophyllum)植物,属于金丝桃科(Guttiferae)。于是采集队又再度前往伦乐地区,准备采集更多这类树木的成分物质,纯化出抗艾滋病病毒分子,并进行化学鉴定。然而树木不见了,可能被当地人砍来当柴烧或盖房子去了。采集队只好从同一座沼泽森林中,带回另一种同属植物,但是它们的萃取物对于病毒没有功效。
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当时任职哈佛大学的胡桐属世界权威史蒂文斯(Peter Stevens),也参与解决这道难题。他发现,原来的那棵树属于一种罕见品种,是毛胡桐(Calophyllum lanigerum)的变种austrocoriaceum。第二次采集回来的样本则属于另一个种类,而这也说明了为何后者没有功效。伦乐地区再也采集不到austrocoriaceum的样本了。大伙开始全面搜索这种神奇植物,最后终于在新加坡植物园中采集到一些样本。
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手上有了足够的原料后,化学家和微生物学家终于能将这种抗艾滋病病毒的物质界定为(+)-calanolide A。不久之后,该分子的人工合成物就登场了,而且证明和原萃取物一样有效。更进一步研究发现,它是一种很有效的反转录酶抑制剂,而反转录酶是艾滋病病毒在人类宿主细胞内复制所需的酶。如今,研究已经进展到评估该分子是否适合上市销售的阶段。120
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发掘大自然的财富
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搜索野生生物多样性以寻找有用资源,被称为“生物探勘”(bioprospecting)。受到大笔投资的推动,过去10年来,这个领域在渴求新药的全球市场中,成长为颇具规模的产业。同时,它也能帮助人类发掘新的食物、纤维、石油替代物以及其他产品。有时候,生物探勘者会为了某些特定化学物质而筛选大量物种,例如防腐剂或癌症抑制剂等。其他时候,生物探勘者则是机会主义者,针对可能产生有价值资源的一种或数种生物做检验。到最后,整个生态系统会被当成一个整体来探勘,针对每一种生物的大部分甚至全部产物来进行分析。
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从生态系统中攫取财富,可以造成毁灭性的结果,也可以是良性的结果。爆破珊瑚礁和皆伐森林能快速取得财富,但是不持久。有节制地捕捉珊瑚礁鱼类,在不扰动森林的情况下,采集野生水果和树脂,却是可以持续并长存的。从丰富的生态系统中采集有价值的物种,然后在缺乏高价值物种的地区大量栽种,不但有利可图,同时也是最能永续经营的方法。
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干扰最小的生物探勘是未来的趋势。它的远景可以用下面这座假想森林的矩阵来表达。最左边一栏先列出数千种植物、动物以及微生物的名单,愈多愈好,但是你要知道,绝大多数的物种都还没仔细调查过,许多甚至连学名都没有。最上面一列则写上这些生物加总起来所有产物可以想象出来的数百种功能。矩阵本身是二维的。矩阵中央的位置则是生物潜在的应用价值,但是它们的特性几乎全属未知。
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生物多样性的丰富恩赐,可以从热带雨林原住民所萃取的产物中看出端倪,他们运用的是传统的知识与技术,靠着操作示范以及口头传授,一代代传承下来。下面我举的这些例子,只是亚马孙河上游土著部落最常使用的药用植物的一小部分。
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这些原住民的知识来自族人对于当地5万多种开花植物的集体经验:motelo sanango(Abuta grandifolia,治蛇咬伤、发烧)、染料树(Arrabidaea chica,治贫血、结膜炎)、猴梯(Bauhinia guianensis,治阿米巴痢疾)、大白花鬼针(Bidensalba,治口腔溃烂、牙痛)、薪柴树(Calycophyllum和Capirona属的种类,治糖尿病、真菌感染)、土荆芥(Chenopodium ambrosioides,可驱虫)、金星果(Chrysophyllum cainito,治口腔溃烂、真菌感染)、白粉藤(Cissus sicyoides,治肿瘤)、书带木(Clusiarosea,治风湿病、骨折)、蒲瓜树(Crescentia cujete,治牙痛)、牛奶树(Couma macrocarpa,治阿米巴痢疾、皮肤炎)、龙血(Croton lechleri,治出血)、响尾蛇植物(Dracontium loretense,治蛇咬伤)、沼泽刺桐(Erythrinausca,治感染症、疟疾)、野杧果(Grias neuberthii,治肿瘤、腹泻)、番泻树(Senna reticutata,治细菌感染)。121
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永续利用——兼顾经济与环保
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全球热带雨林的数千种传统药用植物中,西方医学测试过的种类只有一小部分。122 即便如此,最常用到的几种所具备的商业价值已可媲美农业及畜牧业。1992年,两名植物经济学家,巴里克(Michael Balick)和门德尔松(Robert Mendelsohn)证明,在洪都拉斯的伯利兹(Belize)两处热带雨林中采收野生药用植物,就算计入劳工成本,每公顷还是可以分别获利726美元以及3327美元。为了要做个比较,其他研究人员估算了危地马拉和巴西的热带雨林,发现每公顷林地开发成农田后,产值只有约228美元以及339美元。然而,最具生产力的巴西植物热带松,一次采收就能获得3184美元。
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简单地说,借着不破坏热带雨林而取得的医药产品,也可能使当地人受益,只要市场已经开发,而采收量也不至于大到森林支撑不起即可。若把植物和动物食品、纤维、碳排放权交易(carbon credit trade)123 ,以及生态旅游都包括进来,永续利用所产生的商业价值还会更高。
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