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1700250574 人们普遍接受的一种解释是19世纪80年代魏斯曼提出的，可惜是错的，魏斯曼后来也很快否认了自己的观点。他本来主张，死亡和衰老可以帮助族群剔除破旧不堪的个体，给充满生气的新个体让位，这些新个体携带着有性繁殖混合而来的全新基因。该解释认为死亡是高尚的代表，为的是一个更伟大的目的，尽管该目的或许无法和宗教的伟大情操相比拟。从这个解释来看，个体的死亡对于族群有利，就好像某些细胞的死亡有利于个体一样。但是这个观点本身是个循环论证，就像批评魏斯曼的人所说，年老的个体必须先衰老，之后才会“破旧不堪”，所以魏斯曼其实预先假设了他的答案是正确的。所以问题还是没解决，就算死亡真的对族群有利，那到底是什么原因让个体随年龄增长变得“破旧不堪”？要如何阻止那些像癌细胞一样的作弊细胞逃过死亡，不断地留下携带着自私基因的细胞后代？要如何让整个社会免于癌症困扰？
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1700250576 彼得·梅达沃首先提出了一个达尔文主义式的解答，这是他在1953年于英国伦敦大学学院的就职演说中提出的。梅达沃说，所有的生物就算不考虑衰老，也存在统计上的死亡概率，不管是被公交车撞到，被天上掉下来的石头砸到，被老虎吃掉，或者生病死掉。就算你是不老之身，也不太可能永远不死。因此，那些在生命早年专注于利用资源繁殖的个体，从统计上来说，比较容易留下较多的后代，而那些生活步调过于缓慢的个体则比较难。比如说有一个生物每500年才有一次繁殖期，但是它很不幸地在450岁时死去，此时后悔也来不及了。越早开始性行为，比起那些懒骨头亲戚们来说，越容易留下较多的后代，而这些后代们也都会遗传到“性早启”基因。这里就是问题所在。
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1700250578 根据梅达沃的理论，每一个个体都有统计上的可能寿命长度，随着个体的体形、新陈代谢速率、天敌、自身的物理结构(像有没有长翅膀)而有所不同。假设说统计上的平均寿命是20岁，那么在这个周期结束以前完成生殖任务的个体，会比没有办法完成任务的个体留下较多的后代。早做打算的基因会比那些没有打算的表现更好。根据梅达沃的说法，在我们统计寿命结束后才造成心脏病的基因，就会被留存在基因组里。以人类为例，如果没有人能活到150岁，那么自然进化就不可能剔除一个要到150岁才会造成阿尔茨海默病的基因。以前很少人能活到70岁以上，因此在70岁才引起阿尔茨海默病的基因就成了漏网之鱼，没有被筛选掉。因此梅达沃认为，老年会衰退的原因，就是因为那些基因在我们统计上死了之后还继续运作——那些没有数千也有数百个该死的基因，仍在持续运作，超越了自然进化的控制。只有人类需要承受提托诺斯的命运，因为只有人类利用人工的方法排除了许多统计上的死亡原因，比如猎食者或许多致命性的疾病，延长了寿命。是我们把那些基因从坟墓中挖出，因此现在换成它们追着我们，至死方休。
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1700250580 伟大的美国生物学家乔治·威廉姆斯改进了梅达沃的概念，不过他对这个概念的命名可能是科学史上最糟糕的命名之一，他称之为拮抗性基因多效性。对我而言，这让我想到某种受到挑衅的海生恐龙疯狂嗜血。不过威廉姆斯想说的是，有一群具有多重影响的基因，既有好的影响也有不好的影响。其中最典型且无药可救的例子，就是亨廷顿舞蹈症。这是一种让心智与肉体都退化的无情疾病，病人多半在刚步入中年时发病，初始的症状是轻微的痉挛和行动不便，之后一点一点地丧失行动、语言以及理性思考的能力。只要一个基因有缺陷就可以让人变成步履维艰的疯子，而这个基因却往往要在病人生育能力成熟之后才有较明显表现。有一些证据似乎显示，亨廷顿舞蹈症患者在年轻的时候更容易完成生殖任务，虽然原因不明而且基因的影响也有限。不过需要注意的是，这表明一个基因只要能够造成一点点性方面的优势，就会被选择出来，然后被保留在基因组里，就算之后会引起可怕的疾病也无妨。
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1700250582 我们并不确定到底有多少基因会引起晚年疾病，不过这个概念足够简单，人人都可以理解。我们可以想象，假设有一个基因，会引起铁堆积，这样有助于制造血中的血红素，所以对年轻个体有益，但是最终却具有毁灭性，因为过量的铁会造成心脏衰竭。大概没有其他进化概念比这一概念更与现代医学相契合了。简单来说，就是每件事都由基因控制，从阿尔茨海默病到同性恋。用这种方式来阐述，确实非常有助于增加报纸的销量，但是这个概念还有更深远的影响。“特定的遗传变异性注定会造成某些疾病”正在影响整个医学研究界。举个最简单的例子，有一个基因叫作载脂蛋白E(ApoE)，它有三种常见的基因型，分别叫作ApoE2、ApoE3和ApoE4。在西欧大概有20%的人带有ApoE4基因型，这些带有ApoE4基因也知道自己有这种基因的人，一定很希望自己带的是其他基因型。因为ApoE4在统计上和阿尔茨海默病、心血管疾病以及中风都高度相关。如果你同时带有一对ApoE4基因，如果想要抵消掉基因导致的高风险，那你最好注意自己的饮食，常常往健身房跑一跑。[4]
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1700250584 到底这个ApoE4有什么“好处”，至今仍不清楚，但是既然它分布这么普遍，那它很可能在早年有很大的好处，才能补偿后来的缺点。不过这只是数百个基因(甚或数千个)中的一个例子而已。医学研究正在寻找这类遗传变异，企图研发能够针对这些基因的新药(通常也是昂贵的药)来平衡这些基因的害处。不过与亨廷顿舞蹈症不同的是，大部分衰老相关的疾病都受众多遗传与环境因子交互影响。也就是说，许多基因一起作用才会造成一种病变。以心血管疾病为例，各种不同的基因决定一个人是否有高血压，是否容易形成血管凝块、肥胖、高胆固醇或懒惰等等。如果知道某人的基因倾向患高血压，同时生活习惯又偏向高盐高油脂饮食，还是啤酒和香烟的爱好者，喜好电视甚于运动，那就根本不需要保险公司来帮他估算风险了。不过一般来说，估算疾病风险常常是吃力不讨好的工作，而我们对于遗传体质的认识也才刚起步。就算把全部的遗传因子加起来，对衰老相关疾病的贡献也不到50%。所以高龄才是最大的危险因子，只有少数不幸的个体才会在二十几或三十几岁就得癌症或中风等疾病。
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1700250586 近代医学对于衰老相关疾病的看法与梅达沃对于衰老基因在进化上的看法十分契合。影响我们疾病体质的基因有数百个，所以我们每个人都有自己的疾病谱和个人特定的基因坟墓。而它们的影响，又随着我们生活方式的不同或基因的不同或恶化或改善。但是这种关于衰老的看法存在两个大问题。
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1700250588 第一个问题关乎我前面提到的所有内容。我正在谈的都是疾病，是衰老的症状，而不是导致衰老的潜在原因。这些基因都和特定疾病有关，可是没有一个会导致衰老。还是有人可以活到120岁而完全不受任何疾病之苦，但是最后无论如何都会变老死去。现代医学有一种倾向，视衰老相关疾病为“病态的”(因此是“可治疗的”)，而视衰老为一种“常态”而非疾病，因此是“不可治疗的”。我们不情愿将衰老指认为一种疾病，这种心态是可以理解的，但是这种看法无助于现实。因为它试图把衰老和衰老相关疾病分开，而这正是我与梅达沃观念上的差异。他解释的是基因在这些衰老相关疾病中所扮演的角色，而非衰老背后的原因。
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1700250590 20世纪90年代人们才开始看到这一区分的意义。1988年加州大学欧文分校的大卫·弗莱德曼与汤姆·约翰逊发现了第一个可以延长线虫寿命的基因突变，这个发现震惊了许多人，同时显示出疾病和衰老差异巨大。该基因的突变可以将线虫寿命延长一倍，从22天延长到46天，因此被命名为“衰老一号”(age-1)。在随后的几年间，科学家又在线虫体内找到许多类似效果的突变，并且将这些发现应用到其他生物身上，包括酵母菌、果蝇、小鼠等。一时之间这个领域像20世纪70年代量子力学的全盛时期，突然有一堆五花八门的延寿突变冒出，集结成册。渐渐地，科学家从这些突变里面观察出一种模式。不管是在酵母菌、果蝇还是小鼠身上，所有这些基因编码的都是相同生物化学反应的蛋白质。换句话说，从真菌到哺乳类动物体内，都使用同一套遗传下来的机制控制寿命长短。这些基因的突变不只可以延长寿命，还可以延缓甚至避免衰老相关疾病。不像可怜的提托诺斯，只增加寿命的长度却没有增加健康的长度。
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1700250592 疾病和寿命之间的关联其实并不令人惊讶，毕竟几乎所有的哺乳类动物都会受到类似的衰老相关疾病侵害，比如糖尿病、中风、心脏病、失明、失智等。但是一只大鼠会在大约3岁的时候得癌症死去，人类却要到60或70岁才开始受到类似疾病的折磨。显然所谓的遗传性疾病和高龄有关，和活了多久无关。这些延寿突变真正让人惊讶的地方，在于整套系统的灵活性。只要在一个基因上面发生一个突变，就足以延长一倍寿命，同时又让高龄疾病“暂停”发作。
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1700250594 这些发现对人类的重要性更是无须赘述。它代表了所有衰老相关疾病，不管是癌症、心脏病还是阿尔茨海默病，都可以通过简单的置换一条生物化学反应过程来延缓甚至避免。这样的结论真的是十分惊人，同时也指出一条明路，如果能使用一种万灵丹“治好”衰老以及所有衰老引起的疾病，应该比治好任何一位已经“老了”的人身上所发作的任何一种相关疾病——比如阿尔茨海默病——要容易得多。这也是我认为梅达沃对于衰老的解释有错的第二个原因。我们并没有被自己独特的基因坟墓所毁灭，如果我们能从一开始就避免衰老的话，就可以绕过这座基因坟墓。导致衰老相关疾病的是生物年龄，而不是过了多少时间。若能治好衰老，我们就可以治好高龄疾病——同时治好两者。这些遗传学研究给我们上的宝贵一课就是衰老是可以治好的。
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1700250596 找到控制寿命长短的生物化学反应，引发了几个重要问题。首先这可能表示，寿命长短已经写在基因里由基因决定，衰老和死亡都已经预设好，据推测，这对族群全体有益，就像魏斯曼最早的观点。可惜这种观点是错的。如果单一突变就可以让寿命延长一倍，那为什么我们没有看到有动物作弊？没有看到很多动物为了自身的利益退出这套系统？理由很简单，如果没有动物作弊，那必定是因为作弊会受到惩罚，而且严厉到足以抵消长寿带来的好处。如果是这样那我们或许会想说，还是留着衰老相关疾病好了。
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1700250598 长寿确实有缺点，而这缺点和有性生殖有关。如果我们想要延长寿命同时避免衰老相关疾病，或许最好先读一下我们死亡契约底下写的那一行小字。有一件十分奇怪的事情就是，所有发生在延寿基因上面的突变(这些基因统称为衰老基因)，都会延长寿命而非缩短寿命，就是说预设寿命永远是较短的寿命。如果我们去看这些衰老基因所控制的生物化学反应，就会发现它们所控制的其实和衰老一点关系也没有，而是和性成熟有关。要让动物生长发育到性成熟的阶段需要耗费可观的资源和能量，而如果这些东西都暂时不可得，那就先制止生长，静待时机成熟。也就是说，生物要能监视环境的丰饶程度，然后将这些信息转换成一种生物化学货币，告诉细胞：“这里有很多食物，现在是准备繁殖的好时机，准备好性生活吧!”
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1700250600 预示环境丰饶的生物化学信号就是胰岛素，以及一大家族的长效(效果可达数周甚至数月之久)相关激素，其中最有名的就是类胰岛素生长因子，当然它们的名称对我们并不重要。仅在线虫体内就有39种和胰岛素有关的激素。当环境中食物充足时，胰岛素就会立即工作，安排一定程度的发育变化，加速为性做准备。而当食物短缺的时候，这条反应路径就会安静下来，而性的发育也因此延迟。不过安静并不代表没有任何事情发生，会有另外一套传感器探测到信号消失，而让生命先暂停一下。它的意思就是：等待!等更好的时机，然后再准备有性生殖。与此同时，身体可以长久地保持当下状态。
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1700250602 早在20世纪70年代，英国的老年学家汤姆·柯克伍德就主张生命必须在性与长寿之间取舍，这远早于任何衰老基因的发现。因为能量是有限的，而每一件事情都有一定的代价，柯克伍德基于这种经济效益的原则，准确地构想出生物会面临这种“抉择”。维持身体状态的能量多了，给“性成熟”的能量就少了，而如果某个生物每次都把全部能量分给两者之一，那它就不如能适当分配资源的生物那样高效。最极端的例子就是那些一生只繁殖一次的生物，比如太平洋鲑鱼从不照顾自己的后代。现在科学家不倾向使用默认的死亡程序来解释它们悲剧性的命运，而认为这是因为它们把资源一下子全部投资给了终生事业，也就是传宗接代上。[5]它们会在几天之内就变得支离破碎，因为它们倾注了百分之百的资源在有性生殖上，抽走了所有用来维持身体机能所需的能量。那些会利用不同机会多次繁殖的动物就会给性分配少一点资源，多花一点资源来维持身体机能。而那些会大量投资养育下一代好几年甚至更多的动物包括人类，则会再调整一下这种平衡。不管如何，生命都要面临类似的抉择，而对动物来说，这种平衡多半由胰岛素类激素控制。
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1700250604 衰老基因的突变会造成类似信号消失，它会阻断丰饶的信号，取而代之的是唤醒维持身体机能的基因。即使食物充足，突变的衰老基因也无法反应。但这会产生许多意外的反效果，第一个就是它们对胰岛素带来的警报会产生抵抗力。这让人意外是因为在人类身上对胰岛素产生抗性并不会带来长寿，反而会造成成年型糖尿病。问题可能在于我们总是过度进食，如果突变从生理上把我们设定为更容易积存能量的状态，结果就会导致变胖、患上糖尿病然后早逝。第二个让人意外的反效果则是，我们不但不会长寿，还要接受长寿带来的损失，也就是延缓有性生殖。外在表现就是不孕，怪不得糖尿病会和不孕症有关，因为造成糖尿病与不孕症的是同一类激素。只有我们大部分时间都处于饥饿状态，才可能通过阻断胰岛素信号来延长寿命，而且潜在的代价是没有子嗣。
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1700250606 上述这件事我们已经知道好几十年了，这也是第三个让人意外的事情。虽然我们未必喜欢，然而从20世纪20年代以来我们就知道，适度的节食有助于延长寿命，称为“热量限制”。实验证明，如果喂给大鼠营养均衡但热量比正常饲料少40%的特殊饲料，它们会活得比吃正常饲料的同胎大鼠要长，寿命长了约一半，同时在老年的时候，也更不容易生病。和前面提到的一样，它们罹患衰老相关疾病的时间会被无限期延缓，甚至根本就不发病。至于热量限制在人类身上会不会引起一样的效应，科学家并不确定，不过许多迹象都显示有可能发生，只是也许改变幅度没有大鼠那样明显，生物化学研究的结果指出，会在大鼠身上发生的改变，多半也会在我们身上发生。然而尽管我们已经知道热量限制的效果好几十年了，却仍不知它的机制为何，为什么它会有效，或在人身上有什么效果。
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1700250608 之所以不知道，其中一个原因是要做一项关于人类寿命的研究，往往要花个几十年，就算是最有毅力的科学家，恐怕也很难不气馁。[6]另外一个原因，则是来自长久以来大家的既有印象，认为活得比较久，生活会过得缓慢且无趣。好在事实并非如此，这至少给了我们一线希望。热量限制会提高身体能量的使用效率，而且不会降低整体能量水平，事实上，反而会增加整体能量水平。然而我们还不清楚原因，因为热量限制背后的生物化学基础是一连串极为吓人的反馈、并联反应或冗余性的生物化学机制，从一个组织到另一个组织、一种生物到另一种生物，如万花筒般让人眼花缭乱，也无法拆解开来各自分析。衰老基因的重要性也体现为在这整片复杂网络的反应中，只需要做一点轻微的改动就可以产生非常不同的结果。这方面的研究无疑对研究人员来说极具挑战性。
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1700250610 热量限制的效果有一部分是由衰老基因所控制的生物化学反应引起的。它像一个调节钮，控制着要长寿还是要性生活。不过热量限制有一个问题，那就是它的转换非常极端，因此几乎不可能同时保持长寿和性生活。然而衰老基因就不是那么一回事了。有些衰老基因的突变确实会抑制性成熟(比如说最早提到的age-1突变会减慢75%的性成熟速度)，然而并非全都如此。有些衰老基因的突变可以延长寿命和健康，而对性功能几乎没有抑制，仅仅会稍微延迟性成熟而不会完全阻断。其他的衰老基因突变则会阻断年轻动物的性发育，但是对于成年动物来说却没有显著的负面影响。关于这些现象背后的细节我们无须费心，我们只需要知道，如果能够适当微调，确实有可能让长寿与性两者分离，有可能只活化负责长寿的基因而不会破坏性功能。
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1700250612 在过去几年里，有两个衰老基因非常引人注目，因为科学家发现它们的产物，很可能在热量限制中扮演关键角色，它们是SIRT-1和TOR。从酵母菌到哺乳类动物，几乎所有的动物体内都携带这两个基因，而两者也都是通过活化一大堆蛋白质来影响寿命长短。这两个蛋白质对于营养含量与胰岛素生长激素的存在都非常敏感，两者作用都很快，并且会交互影响。[7]科学家认为TOR很可能参与性功能相关的调节过程，它们会刺激细胞生长和分裂。它会活化许多蛋白质，其中一些是与细胞生长有关的蛋白质，然后抑制与细胞的分解和替换有关的蛋白。SIRT-1作用的方式相反，它会发动一种“应激反应”来强化细胞。如同其他典型的生物学现象，这两种蛋白质的功能虽有重叠，但不会有明显地拮抗。SIRT-1和TOR的角色有如一个的中枢负责整合热量限制的众多好处。
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1700250614 SIRT-1和TOR之所以如此引人注意，除了因为它们真的非常重要以外，另一个原因是我们已经知道如何利用药物来影响它们了。然而这却带来了一堆争议，为各种已经互相矛盾的研究结果火上浇油。根据美国麻省理工学院的生物学家莱纳德·伽伦特，以及他以前的博士后大卫·辛克莱(现在任教于哈佛大学)等人的看法，SIRT-1几乎负责了所有哺乳类动物的热量限制效应，同时SIRT-1还可以被红酒里面的一种叫作白藜芦醇的分子活化。从2003年开始，他们在《自然》以及其他知名期刊上发表了一系列重要论文，指出白藜芦醇可以延长酵母菌、线虫以及果蝇的寿命。2006年，辛克莱的研究团队在《自然》上发表了一篇重量级论文，指出白藜芦醇可以让肥胖小鼠的死亡率降低三分之一，这一结果登上了《纽约时报》头版报道，引发了群众追捧，造成一阵风潮。如果这个分子可以降低肥胖小鼠的死亡率，身为同样肥胖的哺乳类动物，白藜芦醇应该也可以在人类身上造成神奇的作用。红酒对健康有很多好处早已是众所周知的事，这则新闻在红酒的众多好处上又加了一笔，尽管一杯红酒里面含有的白藜芦醇不过是实验小鼠用量的0.3%而已。
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1700250616 不过出人意料的是，曾在伽伦特实验室工作过的两位前博士研究生，现在任教于美国西雅图华盛顿大学的布莱恩·肯尼迪与马特·凯柏林，最近却对这个完美的理论提出质疑。因为曾亲身参与SIRT-1的研究工作，他们一直被一些与预测不符的结果所困扰。
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1700250618 不同于伽伦特主张的SIRT-1，肯尼迪和凯柏林认为TOR的效果在各物种中都要比SIRT-1更普遍更一致。因为SIRT-1和TOR的功能有部分重叠而又不会明显地互相拮抗，所以他们或许是对的。而且值得关注的是阻断TOR的功能，会同时抑制免疫反应和发炎反应，而这或许有些益处，因为许多衰老相关疾病都和持续性的发炎反应有关。还有一件意外之事，TOR原本是器官移植免疫抑制药物“西罗莫司”的作用靶点，它的本名就是“西罗莫司靶点”。西罗莫司是目前市面上最成功的免疫抑制药物之一，已经使用超过10年了。它在免疫抑制药物中算比较特殊的，因为既不会增加病人发生癌症的概率，也没有造成骨质疏松。美国癌症学者布拉哥斯克隆尼强烈建议，将西罗莫司作为一种抗衰老药物，但没有多少研究人员认同。我们很希望知道接受西罗莫司治疗的器官移植病人在老年时会不会较少生病。
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1700250620 然而使用白藜芦醇或西罗莫司作为抗衰老药物都还存在问题，那就是它们的影响范围实在太大了。这两者都负责活化(或抑制)好几百种蛋白质与基因。其中的一些改变或许是必需的，但是大范围的蛋白质系统变动很可能一点帮助也没有，或者只有在短期食物缺乏以及动物受到压力刺激的情况下，才需要如此大的改动，毕竟这才是进化出整系统的背景。根据前述，我们推测活化SIRT-1或抑制TOR都有可能引起胰岛素耐受、糖尿病、不育以及免疫抑制反应。现在要做的是找出更专一的疗法，只在细胞里面做一些小改动。[8]我们知道这是有可能的，因为那些在野外历经数代进化之后渐渐变得长寿的动物，完全没有显露出上述各种毛病。现在的问题是，到底哪一群被SIRT-1以及TOR影响到的基因才负责延长寿命同时减少疾病？到底细胞里发生了什么改变冻结了时光之路？我们能否直接针对它们下手？
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1700250622 关于这些问题都还没有确切的答案，而且一如以往，有10个研究员就有10种答案，莫衷一是。有些人认为保护性的“应激反应”是关键，有人认为增加解毒性酶比较重要，还有人则强调排除代谢废物的系统才是根本。所有机制在不同情况下都各有其重要性，然而它们的重要性似乎随物种不同而不同。只有一个变化在各物种间一致，从真菌到包括人类在内的动物都有，就发生在细胞里的那个发电厂——线粒体里。线粒体带有一层保护性的膜，可以避免受到伤害，同时也避免漏出呼吸作用中产生的副产物“自由基”。能量限制几乎一定会诱发产生较多的线粒体，这不只在物种间具有一致性，还和半个世纪以来关于自由基与衰老的研究结果非常吻合。
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