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想要释放和利用三磷酸腺苷的能量，蛋白质首先要结合三磷酸腺苷。如果庞大的蛋白质图书馆里只有一种蛋白质能够结合三磷酸腺苷，盲目寻找不过是在白费力气，想找到它除非有奇迹出现。基夫和绍斯塔克想弄清楚，图书馆里能够结合三磷酸腺苷的蛋白质究竟有多稀有。他们采用化学手段创造出许多不同种类的蛋白质，每种蛋白的氨基酸序列都不相同，完全随机。这个人工设计的过程相当于从蛋白质图书馆书架上随机取下一册书卷。研究者制造的随机蛋白质均含有80个氨基酸，这样的蛋白质数量超过10104种，不可能全部在实验中合成出来，但这个实验中所合成的随机蛋白质数量已经相当惊人了：大约有6万亿种。
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基夫和绍斯塔克发现，其中4种毫无关联的蛋白质可以结合三磷酸腺苷。6万亿种蛋白质中有4种可以结合三磷酸腺苷的蛋白质，是不是听上去一点都不富裕？但是按照这一比例，所有包含80个氨基酸的候选蛋白质中能结合三磷酸腺苷的就多了去了：1093个。三磷酸腺苷结合问题的答案是一个天文数字。
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麻省理工大学的约翰·里德哈尔-奥尔森（John Reidhaar-Olson）和罗伯特·索尔（Robert Sauer）研究了同样的问题，但采用的方式不同。他们研究的是一种调节蛋白，这种蛋白可以关闭病毒的基因，后者能感染细菌。这种病毒名为A字形噬菌体，它的DNA所编码的蛋白质使它能自我复制并杀死宿主。但利用开关关掉基因后，这种病毒也可以在细菌体内休眠，直到时机成熟再自我复制并杀死宿主。通常当宿主遭遇不幸时，如饥饿、抗生素污染、过量的紫外线照射，就意味着时机到了，病毒于是趁机开始复制，复制所得的子代病毒冲破细胞，将满目疮痍的细菌遗弃。那场面用一句不恰当的俗话说，大概就是“树倒猢狲散”。
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奥尔森和索尔探索了蛋白质图书馆中这个病毒开关附近的一个社区，随机创造出大量社区中的氨基酸序列，从而探究哪种序列可以产生有效的开关关闭病毒基因。他们计算的结果是，整个图书馆中有超过1050个文本能够编码关闭基因的分子开关。他们把类似的算法应用于另一种蛋白质，即合成氨基酸所需的酶，发现了多达1096种蛋白质可以完成这项工作。
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自然界中的抗冻蛋白给了我们一个提示，之后我们在实验室中则以实验证实了这个猜测：无论是结合三磷酸腺苷，关闭病毒基因，还是催化生化反应的蛋白质，都不是唯一的，应对相同问题的解决方案甚至可能超过100万种。具有不同功能的蛋白质数目是一个天文数字，每一种都对应蛋白质图书馆中的一卷书。图书馆中馆藏数量之多，难以想象。就生物的创造力而言，只有我们想不到，没有自然界做不到。
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事实上，解决特定问题的书在图书馆里取之不尽。当然，知道这一点还不够。我们还要找出这些答案的位置和组织方式，它们是整整齐齐地排在书架上呢，还是随意摞成一堆？仅有实验室的实验是远远不够的，因为即使实验能够合成并测试惊人数量的蛋白质，但与自然界中实际的蛋白质数量相比，依旧显得无足轻重。在自然界中，每一天都有不计其数的生物体在加班加点合成新的蛋白质，每个生物体都是合成蛋白质的量产工厂，而每一个蛋白质都不过是在持续了亿万年的蛋白进化之路上，最后的那一个脚步而已。
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蛋白科学家早就已经注意到了蛋白质的多样性。如果把蛋白质比作糖，拥有数量庞大的蛋白质的自然界就像一家巨大的糖果店，心怀热忱的科学家就像孩子一样一拥而上。比起实验室中得来的数据，科学家在成千上万的生物体中得到的有关蛋白质进化的知识要多得多。我们前面探讨过的斑头雁体内负责输送氧气的血红蛋白就是一个很好的例子。
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血红蛋白的功能不难理解，它往返肺与身体组织之间，完成对氧气的结合或释放，它的重要性也无须赘述。血红蛋白属于一个结合氧气的蛋白质家族，即球蛋白（globins）。球蛋白不仅对我们，对于许多其他的哺乳动物、鸟类、爬行类和鱼类也同样重要。这些物种最初具有共同的祖先，但随后经过无数代遗传，如父辈、子辈、孙辈和数不清的曾孙辈，在一代代演替过程中，编码血红蛋白和所有其他蛋白质的DNA经历了无数次复制。虽然每次复制都极少出现复制错误，对我们的细胞而言，DNA复制过程中大约平均每4 000万个碱基中才会出现一个复制错误，但只要假以时日，只要时间足够长，理论上一个基因组中的所有基因都会出现复制错误，从而导致它们编码的蛋白质产生变化。
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编码氨基酸序列的基因变化后，球蛋白不再按照正确的方式折叠，氧气也就不能流向需要的地方。简单地说，这通常意味着死亡。但发生改变的蛋白质不一定会完全丧失原本的功能和意义。甚至有些改变既不会改变蛋白质的功能，也不损害基因存在的意义，并能够传给下一代。经历无数代繁衍，复制错误，尤其是某些可容忍的复制错误在基因组中逐渐积累，就会慢慢改变蛋白质的氨基酸序列。
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图4-2展示的是人类以及3种物种分类上的亲缘生物，各自血红蛋白中的10个氨基酸片段。图中的每个字母都取自包含20个字母的字母表。科学家通常用字母缩写代表氨基酸：V代表缬氨酸，A代表丙氨酸，诸如此类。大约500万年前，即差不多20万代人之前，我们和与我们血缘关系最近的黑猩猩还拥有一个共同的祖先。由于这段时间还不足以积累大量的遗传错误，因此黑猩猩的球蛋白文本迄今没有改变太多。在图4-2中展示的球蛋白片段里，人类和黑猩猩只有一处不同：在人类血红蛋白为丙氨酸（A）的位置上，黑猩猩的则为谷氨酸（E）。
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图4-2 蛋白随时间变化图
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大约800万年前，人类的祖先和老鼠的祖先分道扬镳。因此比起黑猩猩，老鼠的球蛋白累积变化的时间更长。图4-2显示，人类和老鼠有两处氨基酸差异。鸡的祖先和我们的祖先分开得更早，是在近3亿年前，所以其间累计的氨基酸差异则相应达到了6个。
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还有几百万种生物体含有血红蛋白，除了恒温的脊椎动物，还有爬行类、青蛙、鱼类、海星、软体动物、苍蝇、蠕虫，甚至植物。其中一些物种从生命之树的同一枝条上生长出来，距离它们拥有同一个祖先的日子还不太远。它们的球蛋白基因在生物史上的大部分时间里都是相同的，只是在最近才分道扬镳，但是依旧十分相似。另一些生物体位于生命之树的不同树枝上，距离它们拥有共同祖先的日子较久远，控制球蛋白合成的基因相差也更大。但不管这种差异有多大，它们编码的球蛋白都能正常工作，否则这些球蛋白基因就不会存留至今。每个幸存的基因解决氧气结合问题的方案都不尽相同。生命每延续1 000年，就会进入蛋白质图书馆的更深处，在随机进化之旅中探索全新的球蛋白文本。
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想知道球蛋白在进化之旅中走了多远，需要想想我们最远的亲戚：植物。尽管植物没有血液，但事实上还是有一些植物能够合成球蛋白。
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大豆、豌豆、苜蓿等豆科植物可以从空气中吸收至关重要的氮元素，而空气中的氮几乎是取之不尽的。（其他植物大多需要从土壤中吸收氮，除非农民施用化肥，否则土壤的氮含量通常很低。）豆科植物借助细菌从空气中吸收氮，这种细菌成群结队生活在植物根部附近，体内含有一种特殊的酶，能将空气中的氮气转化为铵盐，铵盐也是含氮化肥的主要成分。这种天才的共生关系只有一个缺点：大气中的氧气会破坏固定氮气的酶。植物为保护这种酶而合成球蛋白，根部的共生细菌因而得以远离氧气。
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植物和动物的共同祖先可以追溯到10亿多年前，动植物处于生命之树不同的主枝上，两者间的球蛋白的差异大得惊人，这表明动物和植物相互独立的进化旅程已进行了很久。举个例子，羽扇豆和昆虫的球蛋白中几乎有90%的氨基酸都不同。然而，如图4-3所示，这些球蛋白不仅都能结合氧气，折叠形状也十分相似。左图是一种豆科植物的球蛋白折叠，右图是一种小型双翅昆虫摇蚊的球蛋白折叠。两种蛋白质都有几处螺旋体一样的结构，例如左上方和右下方有两处排列十分相似的平行螺旋。图像无法完全说明这两个球蛋白有多相似，如果你转动分子，把其中一个覆盖到另一个分子之上，就会发现两个分子中原子的空间分布几乎一模一样。尽管已经各自独立进化了10亿多年，但这些球蛋白的折叠方式依然十分相似。
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图4-3 两种折叠方式相似的血红蛋白
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豆科植物与昆虫球蛋白的氨基酸差异极大，但这种差异稀松平常。哪怕对于两种动物球蛋白而言，很可能有80%的氨基酸也是不同的，比如蛤和鲸。尽管有种种差异，上述以及其他生物体体内的上千种球蛋白仍然彼此相关联，组成一张网络，遍布蛋白质图书馆。这张网络上的通路连续不断，从共同祖先出发，每走一步改变一个氨基酸，但文本含义保持不变。
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类似的基因型网络我们已经在代谢图书馆中探讨过了，无论生物进化在这张网络中往哪个方向走，走多远，代谢表现型的意义总是保持不变。进化在探索蛋白质图书馆的过程中采用了一种不同的策略，不是基因水平转移，而是改变单个氨基酸，但两者的本质是相同的。基因型网络将不同的球蛋白连接在一起，网络的根须触手一直延伸至蛋白质图书馆的深处。进化可以沿着这个网络探索图书馆，不致迷路而陷进由无用分子围成的致命流沙中。
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球蛋白形成的基因型网络规模庞大、交错纵深并不是例外，而是普遍规律。折叠方式、催化反应以及祖先相同的酶，它们的氨基酸的相似度通常不超过20%。我们能认识到这一点，是因为科学家已经在图书馆里确定了上千种已知酶的编码文本位置。通过给文本编目，我们能够绘出酶的基因型网络在图书馆中的通路，其中有一些甚至比球蛋白延伸得更远。延伸最远的是TIM桶状蛋白质，TIM是磷酸丙糖异构酶（triose phosphate isomerase）的首字母缩写。由于α-螺旋和β-折叠的排列方式像木桶夹板，所以这种酶被称作桶状蛋白。TIM有助于从葡萄糖中摄取能量。令人震惊的是，有些以相同方式进行折叠的酶与TIM没有一个氨基酸相同。它们分别位于蛋白质图书馆的对角位置，即所有字母都互不相同，尽管如此，它们却携带着相同的化学信息。这些蛋白质就像无数个不同版本的《哈姆雷特》，尽管不同版本的4 000行台词中只有几百行相同，甚至没有一行相同，但每个版本都完整地讲述了莎翁笔下那个王子复仇的故事。
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自然实验室中的上千种蛋白质同样叙述了一个类似的故事：不管是酶、调节因子还是像血红蛋白那样的运输分子，当我们需要一个新的蛋白质解决眼前的问题时，解决方案往往多得数不过来。不仅如此，应对相同问题的蛋白质由一张众多蛋白质文本构成的巨网相连，遍布蛋白质图书馆。在某些蛋白质网络中我们已经能够认出数千种蛋白质了，可是这也只是沧海一粟，要知道，一张网络中具有相同表现型的蛋白质往往多达数万亿个。
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有些未知的蛋白质属于早已灭绝的生物，但是绝大多数蛋白质甚至从未在自然界出现过。生命历经的40亿年太短，只够创造出1050种蛋白质，这只占蛋白质图书馆所有文本中的极小一部分。不论巨大的生命之树上挂着多少蛋白质，也不论这棵树有多么高大、多么美丽，它终究只是脏兮兮的镜子里污迹斑斑的影像，是柏拉图的理想世界中模糊不清的幻影，唯有背后那张更大的基因型网络才是这一切的本质。
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