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为了能够利用乳糖,当环境中出现乳糖时,细菌必须找到去除转录障碍物的方法。如果说调节因子不仅能够与特定序列的DNA结合,还能与其他分子结合,就像一块乐高积木可以与其他许多积木拼接,那么细菌利用乳糖的能力就更好理解了。所谓的其他分子,正是乳糖。当作为钥匙的乳糖插入到作为锁的调节因子里后,后者的分子形状就会发生改变(如图5-1中的菱形)。产生形变的调节因子从DNA上脱落,这时多聚酶就能自由地进行转录,一个接一个碱基将其转录为RNA,然后再经过细胞翻译,量产出β-半乳糖甘酶。总而言之,只要周围的环境中还有乳糖,β-半乳糖甘酶基因就可以被激活,继而被合成,否则由于转录受到阻碍,乳糖酶基因将再次关闭。
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β-半乳糖甘酶是一种了不起的酶,但“天下没有免费的午餐”。一个表达β-半乳糖甘酶的细菌体内可不会只有几个β-半乳糖甘酶蛋白质,而往往会有3 000多个β-半乳糖甘酶分子,合成它们中的每一个都需要超过1 000个氨基酸分子,合成的原料和能量都需要细胞提供。按照常识,细胞应当对β-半乳糖甘酶的合成进行调节以避免浪费原料,不过我们不能仅凭直觉揣测大自然的想法,不然生物学家们可就都要失业了。由于同一时间内有细胞在同时合成数百万个不同的分子,所以持续合成β-半乳糖甘酶的消耗很可能微不足道。此外,让基因长期处于激活状态还有一个好处,那就是当环境中突然出现乳糖时,细菌能够在代谢上抢得先机。
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2005年,以色列魏茨曼研究所(Weizmann Institute)的埃雷兹·德克尔(Erez Dekel)和尤里·阿龙(Uri Alon)希望能够弄清表达β-半乳糖甘酶的确切消耗。他们欺骗细胞,让它们以为周围的环境中有乳糖,实际上却并没有。即便如此,细胞依旧激活了β-半乳糖甘酶基因,如果这种浪费足够显著,它将会在细胞的分裂速度中有所体现。事实上也的确如此,它们的分裂速度降低了数个百分点。打个比方,这就像资金周转不畅的开发商在房屋施工的时候,非要修一个他并不需要的游泳池,游泳池占用了他的资金和物料,最后只能牺牲室内的装潢。相比之下,另一个更优秀的建筑商会尽快完工,卖掉房子之后再建新的房子,而此时上面说到的那个开发商还在为游泳池里铺什么样的瓷砖而头疼。
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仅仅几个百分点的工程拖欠似乎算不上什么大事,对于大肠杆菌20分钟左右产生一代的分裂速度而言,一分钟的差距好像不足为奇。但是这一分钟的延迟从长远来看却是致命的。如果一个菌群中有50%的细菌存在这一分钟的缺陷,80天之后,存在缺陷的细菌数量将不足1%,而300天之后,这个比例会降到百万分之一以下。它们很快就会不可避免地被繁殖相对较快的同类排斥殆尽。自然选择向来雷厉风行,不讲人情。
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如果调节能够避免不必要的浪费,那么它应当无处不在。事实上也的确如此。想象一下,一个包含数百种生化反应的代谢,如同数百条互相连通的管道,而乳糖代谢只是其中之一。营养物质流入管道,而流出的则是生物质。每一条管道都有一个专属的水泵,作为水泵的酶分子会推动原料分子通过管道,细胞能够根据自己的需要调节每一个水泵的工作。如果细菌在土壤里发现了新的食物,比如一个掉落的苹果或一具腐烂的尸体,它们就会打开对应水管里的水泵。一旦营养物质消耗殆尽,水泵就会被关闭。此外,如果环境中某些营养物质的供应增加或减少,细菌还能够将水泵的速度调节到恰当的大小。
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β-半乳糖甘酶的基因表达能够被调节因子抑制,而其他基因的调节方式则正好相反:这些基因平时也处于关闭状态,只有在需要的时候才会被激活,即它们的调节因子帮助基因在需要的时候进行转录,而在不需要的时候抑制多聚酶结合。虽然转录水平的调节是所有调节中最重要的,但它并不是唯一的调节方式。细胞还能够调节RNA翻译成蛋白质的速度、蛋白质的活性、蛋白质的寿命等。调节方式的多样性大概最能够用来说明调节本身的重要性:生命会在10多种不同的水平上进行调节。
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我们在这里想象一家高档餐厅的厨房,厨房的食品储藏室里整齐地摆放着各种蔬菜、肉类、鱼、食用油、香料以及调味料。这些食材足以用来烹制任何你想吃的菜品,从家常小炒到异国风味,每一种都色香味俱全,厨师长还要求厨房能够24小时进行供应。调节因子在细胞内扮演的角色之一就像这个厨房里的抠门经理,勒令厨师只能按需取用食材,不忍心把钱浪费在哪怕一个额外的马铃薯上。
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不过调节因子扮演的角色不只是经理,还同时兼任厨师长,手握决定每天食谱的大权,指导其他人哪里应该加入一量杯的豆子,哪里应该添加两量杯的鸡汤,哪里又需要少许盐,然后用350摄氏度的烤箱烤制30分钟。这里所说的食谱,正是基因组中每一个基因精密的表达方式。基因的正确表达可以使细胞内每一种蛋白质的数量都保持在恰当的水平。
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考虑到生命的复杂性,把一条蓝鲸的基因表达和一个蛋奶酥的配方相提并论,多少显得有失公允。任何一种细胞内的蛋白质成分都远比最精致的料理复杂,数千种蛋白质分子的数量和合成时机在细胞内受到精确调控,哪怕技艺最精湛的五星厨师都对这种火候的控制望尘莫及。不仅如此,进化还在孜孜不倦地研究着新的“菜色”,细胞、组织、器官乃至整体的新性状,都是不断变化的、庞杂的调控系统的产物。
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生物调控是发育生物学研究的议题,发育生物学是生物学中研究一个细胞如何发育为一个生物整体的分支学科。发育的过程十分神奇。发育生物学试图解释生物体内的细胞为何不仅仅是一坨松散无形的囊泡,而是能在动物体内发育出如心、肝、肺、脑等器官,在植物体内发育出根、茎、叶、花等构成。
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每种器官都有高度精专的分工,并含有许多特异的细胞种类。以你的心脏为例,其中的细胞就包括泵血的心肌细胞、将心肌细胞联络在一起的结缔组织细胞,以及像龙舟上给桨手们提供挥桨节奏的鼓手那样,通过电信号控制心脏搏动节律的起搏细胞,这些都是心脏特有的细胞类型。那么这些特异的细胞是如何从同一个受精卵分化而来,又如何在恰当的时间和位置发生分化的呢?一个细胞要如何知道自己应当分化成起搏细胞,而不是一个神经元或者干细胞呢?
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答案就是调控,调控指导着所有生物的发育。多细胞生物体内的细胞通过合成特异的蛋白质完成相应的分化。我们体内的每个细胞都包含有人类全部的基因,细胞的区别源于它们选择性表达的基因。肌肉细胞能够表达马达蛋白,这种小小的分子机器是肌肉细胞能够收缩的关键,所以几乎所有种类的肌肉细胞都表达这种蛋白质。人类的眼睛内有一种透明蛋白,能够透光并将光聚焦到感光的视网膜上。软骨细胞能够表达胶原蛋白和弹性蛋白,作为缓冲物以防止关节骨之间过度的摩擦和损耗。
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已分化细胞和特异蛋白之间的关联并不简单,虽然不同的分化细胞的确各自表达着独特的蛋白质,但蛋白质并不能代表细胞的种类。实际上,任何蛋白质都会在多种细胞中表达。眼睛内的玻璃体,即位于角膜和视网膜之间的透明胶体,其中的胶原蛋白与软骨细胞合成的无异;肱二头肌肌肉细胞与心肌细胞合成的马达蛋白同样别无二致,类似的例子不胜枚举。决定一个细胞“身份”的不是某一种独特的分子,而是分子指纹(inolecular fingerprint),即一个细胞内所含有的数百种蛋白质的组合方式。所以新的细胞种类就意味着新的分子指纹,也就是调控下的基因表达的新形式。
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对细胞分化起关键作用的基因往往在许多不同类型的细胞中都能表达,所以对这些基因的调控往往需要多个开关。在图5-2中这些开关以小的矩形方框表示,每一个矩形的方框都代表一段不同的关键词,每个关键词都有与之结合的调节分子(图中的其他形状)。典型的例子有编码晶状体蛋白的基因,这是眼内晶状体分子指纹中的成员蛋白之一,正是依靠它我们的眼睛才能进行聚焦(我们会在第6章对这个基因展开更多讨论)。
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图5-2 一个基因与多个调控分子的对应关系
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晶状体蛋白至少有5个调节分子,Pax6就是其中之一,它通过结合在基因附近的区域决定基因表达与否。有的调节因子与DNA结合紧密,所以能够强烈影响基因的表达;而有的则结合疏松,对转录的影响也就相对较弱。调节分子对多聚酶转录基因的干预,就如同内阁议员们向国王进谏施压。有的调节分子倾向于抑制基因表达,有的则倾向于激活;有的对基因表达影响重大,有的则无足轻重,所有调节因子的效应总和决定了基因表达与否。
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那么是什么在调控调节因子?很简单:其他调节因子。图5-2中调控基因的所有调节因子本质上都是蛋白质,和其他所有蛋白质一样,它们都由各自的基因编码,而基因则受到调节因子的调控。调节晶体蛋白表达的Pax6不仅在晶状体内,也同样在角膜、胰脏以及发育中的神经系统内表达,它的表达受到多种调节因子的共同调控。那么如何调控这些调节因子呢?当然是再依靠其他调节因子。那么调节因子的调节因子呢?当然是依靠新的调节因子。所有这些调节因子形成了一条花环链,调节分子之间的级联关系如图5-3所示。
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一眼看去,图5-3中的级联关系已经足够繁杂了,不过现实中的基因调节远比这复杂得多:调节因子之间的相互调控不仅是线性的,甚至可以是环形的。图5-4示意了5种调节因子基因之间形成的环状调控通路,5种基因依次用小方块和方块里的A到E表示。出于简便考虑,图里没有画出调节因子在DNA上的识别位置,只标出了调节因子之间相互调控的关系,黑色的箭头意味着调节因子能够激活目标基因,而灰色的直线则表示调控因子会抑制目标基因。简而言之,这些基因之间能够相互促进或者抑制。图中的虚线则表示情况更加复杂的关系:每种调节因子还掌控着其他数百个基因的命门,它们都不在这个环里。
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图5-3 调节因子级联图
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