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图2—15 汉斯·克雷布斯(左)和弗里茨·李普曼(右)。(SmithsonianInstitution摄)
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·电子传递链·
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但那个氢与氧结合的地方,我们早就找到了。
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早在19世纪,生物学家们就已经认识了红细胞里的血红蛋白,发现是含铁的血红素携带了氧分子,于是推测在身体的其他细胞内还有另外一种“细胞色素”,这种细胞色素用类似的机制结合氧分子,实现细胞呼吸。而在1918年到1923年,德国骑兵兼生物学家,奥托·瓦尔堡(Otto Heinrich Warburg,1883—1970)真的在细胞内发现了一种“含铁的呼吸酶”,发现它能提高细胞有氧呼吸的效率,并且确信它也含有血红素,因为这一突破,他获得了1931年的诺贝尔奖。
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现在我们知道,瓦尔堡发现的含铁氧化酶就镶嵌在线粒体的内膜上。那些在三羧酸循环中被辅酶带走的氢,真的就是在这种酶的催化之下,与氧分子结合成了水,而且这种结合也的确是因为这种酶中含有血红素[9]。
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但这件事还是没有听上去的那么直接——正如这一章刚开始就担忧的,氢与氧的直接结合会释放出大量的能量,足够把细胞烧死,所以这种含铁氧化酶要完成使命,还必须有另外三种酶配合工作,先把氢中的能量卸载得差不多,再以最温和的方式制造水分子。
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图2—16 奥托·瓦尔堡因发现呼吸酶的性质和作用方式,获得1931年诺贝尔生理学或医学奖。
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图2—17 电子传递链(注意黑色的小圆点的流向——这张图还没有画完)。(作者绘)
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说得具体一点儿也并不难以理解。另外三种酶会把氢原子拆成氢离子和电子,前者是非常温和的东西,水环境里有无穷多的这玩意儿,根本不用理会,随意扔掉即可;而那个电子则是“还原性”的本体,能量大得很,这三种酶会接力传递它,使它的能量逐渐降低,最后再传递给那个含铁的氧化酶。这恰似两只手来回抛接一颗刚出锅的糖炒栗子,待到它冷却了,才送进嘴里——只是那些酶的动作要快得多,平均每分钟能传递上万个电子。
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在那个含铁氧化酶上,这些“冷却”的电子会把氧分子还原成氢氧根离子。而氢氧根离子也是水环境里很温和的东西,它再随便结合一个同样温和的氢离子,就成了水分子,从此汇入细胞内的水环境去,事儿就成了。
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这一整套通过传递电子,最终把氢和氧化合成水的大型酶系统,就叫作“电子传递链”。如图2—17所示,瓦尔堡发现的含铁氧化酶就是其中最后一环——“复合物IV”,而那三种配合工作的酶,就分别被称为复合物I、复合物II[10]和复合物III。第二章里我们说过,细胞内负责呼吸的关键的酶有许多都是铁硫蛋白,那说的就是电子传递链上的这四种复合物。
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在人体内,每个活跃的细胞内都有成百上千个线粒体,每个线粒体的内膜上又都有数万套电子传递链,如果将一个成年人体内的线粒体内膜全部铺展开,面积将超过4万平方米,或者四五个足球场。
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但我们关心的问题非但没有解决,反而变得更加复杂了:到此为止,有机物已经彻底氧化成了二氧化碳和水,可这个“电子传递链”仍然不产生任何ATP !
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不仅如此,电子传递链传递电子的速度并不稳定,毕竟细胞内糖和氧的供给并不稳定。有时候进入线粒体的丙酮酸和氧分子多一些,电子传递链传递的电子就多一些,反过来,传递的电子就少一些。然而只要不是长时间的饥饿或窒息,线粒体生产ATP的速度就是稳定的,就好像是两件不相干的事情。
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进一步,1分子葡萄糖经过充分氧化究竟能够产生多少分子的ATP,也竟然是个概数——28个以上,38个以下。对于哪怕只学过初中化学的读者来说,这也是万分诡异的事情,因为化学反应不可能违背物质守恒定律,有确定量的反应物,就应该有确定量的生成物,而如今,在线粒体上竟然出现了例外。
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面对越来越多的谜团,在20世纪中叶,整个生物化学界都相信电子传递链中还有尚不明确的中间物质,相信那些电子逐渐释放出来的能量被中间物质储存起来,再经过某种“ATP合酶”的催化,最终存入新合成的ATP。这被称为“底物水平磷酸化”,在糖酵解和三羧酸循环中,我们已经明确的那4分子ATP都是这样生成的,当时的人类也就只知道这一种能量代谢机制。
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所以整个生物化学界都觉得胜利的曙光近在咫尺,数不清的团队争先恐后展开了科研竞赛,试图率先找到那个中间物质,完成细胞呼吸的最后一块拼图。但奇怪的是,经过了长达20多年的苦苦搜寻,没有任何人能找到这种物质,我们再熟悉不过的呼吸作用,竟然就这样陷入了认知的僵局。
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图2—18 人们相信ATP合酶会催化某种未知物质用末端的磷酸交换ADP末端的羟基,合成ATP。(作者绘)
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