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对我来说，这些都是从1995年开始的，当时我们给最初的两个活体基因组测序。其中一个是流感嗜血杆菌，另一个是生殖支原体。生殖支原体只有550多个的基因，流感嗜血杆菌有1 800个。这是我们第一次对活的有机体进行比较基因组研究。我们开始提出一些简单的问题，比如说，如果一个物种需要1 800个基因，而另一个需要550个，这些物种可以凭借更少的基因存活下来吗？你能给生命定义最小的基因操作系统吗？我们可以在基因层面定义生命吗？很明显这些都是很幼稚的问题，但是科学共同体对生物化学和基因组学的看法也很有限。比如说，当我们发布了流感嗜血杆菌的基因组时，斯坦福大学一位著名的生物化学家说，很明显我们组装错了，因为它并没有一个完整的三羧酸或者柠檬酸（TCA）循环，而每个人都知道所有有机体都有一个完整的糖酵解途径和一个完整的TCA循环，而流感嗜血杆菌只有半个。
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罗伯特·夏皮罗：所以说它不是一个有机体？
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克雷格·文特尔：不是，他们因此假设我们在测序和组装上犯了一个错误。现在我们看到了世界上所有的基因编目，比如说，我们测序的第三个有机体是首个古生菌，是和卡尔·沃斯一起做的。这个古生菌是詹氏甲烷球菌，它既没有三羧酸循环也没有糖酵解途径。它的所有能量是通过甲烷生成的；它用氢做能量源，把二氧化碳转变为甲烷。二氧化碳是细胞里所有碳分子的碳源。
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戴森说可以把新陈代谢与繁殖分开，他的说法当然没错，而且我们插入了至少20种不同的分子来进行新陈代谢。没有一个普遍适用的基因密码可以作为一个操作系统；它可以在生产甲烷、葡萄糖代谢或者无氧代谢中做出一个选择，或者在无氧代谢、氧化代谢和其他方法中做出选择。所以幼稚地假设我们可以定义一个操作系统，很明显这是白费功夫。最初我们尝试减少生殖支原体里的基因，来看看我们是否可以获得一个最小的基因组。我们一次只能减少一个。按照一次减少一个的速度，我们减少了100个基因，但是这并没有告诉我们答案，当你减掉100个基因后，你得到的仍然是一个活的细胞。但是我们还学到了其他东西：比如说，生命的本质其实是一个相对的说法。我们可以获得在一个环境下对生命至关重要的基因，但它在其他环境里却不是至关重要的。我举的最简单的例子是，生殖支原体里有两个进行糖分转移的基因：一个是左旋糖，一个是葡萄糖。作为媒介，这两种糖都有，而如果你减掉其中一个转移基因，你就可以说它们不是至关重要的基因了，因为细胞依然活着。如果你只有葡萄糖作为糖分媒介，而你减掉葡萄糖的转移基因，这个细胞死掉了，你就可以说：“这是一个至关重要的基因！”所有这些都是定义性的，是基于基因密码和环境的。
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现在，我们的关注点都集中在基因密码上面，因为它是我们可以定义的事物，而环境有如此多的量级，要定义环境就复杂多了。但是对于只有100个基因的细胞，我们依然有这种困难。作为人类，我们有100万亿个细胞，其中有约23 000个基因，还有无数个组合，所以比起定义单个细胞的环境，要去定义我们自己的环境就要复杂得多。我们认为，回答这些问题的唯一途径就是去制造一个合成染色体，去理解最小的细胞生命。
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在1995年，我们做了一些简单的实验去制造φX174病毒基因组。在这个实验里，我的同事哈姆·汉密尔顿·史密斯（Ham Hamilton Smith）发现了限制性内切核酸酶，从而让他在1978年获得了诺贝尔奖，还有克莱德·哈奇森（Clyde Hutchison），他在费雷德里克·桑格（Frederick Sanger）的实验室里测序φX174，他也是定位诱变的发明者之一。我们想我们只要合成一组重叠的小寡核苷酸，用一个复制酶使它们一起被核酸退火后能与互补的核酸结合，这样我们就能获得完整的基因组。我们决定从φX174开始做，因为它的历史价值，还因为它里面只有几个碱基对可以变异，并且依然能获得一个功能病毒。我们想这将是一个真实的测试，因为你必须精准地合成，才能从中获得一个功能病毒。尽管我们可以根据传染性来选择，这给我们提供了100万到1 000万倍的选择，而且我们还有完整长度的基因组分子，但是没有一个能存活。
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我把“切实可行”这个词用到病毒身上，其实这并不精确。我们还不清楚一个存活的细菌是什么样的，但是它一定可以感染一个细胞，并且能够开启复制机制。同时，我们决定，如果唯一的方法就是去合成一个基因组然后去修改它，我们想去创造新的生物体或者前所未有的物种。
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你可以减掉一个基因，在分子生物学中，一个碱基对差异就足以产生新事物是很常见的，除非，我们可以尝试从中设计新事物。所以我们邀请了宾夕法尼亚大学的阿瑟·卡普兰（Arthur Caplan），带着他的医疗伦理团过来看看我们的实验，他的团队有各个主要宗教人士，请他们来看看在实验室里合成生命是否可行。基本上，经过了一年半的研究，没有一个宗教团体反对这件事，因为他们在圣典里找不到任何不能这样做的字眼。事实上，他们大多数提出了与“玩弄上帝”相反的词，而在这个问题上新闻媒体总是说“玩弄上帝”之类的事情。各个重要宗教基本都说，他们所宣扬的人道主义，你要努力利用知识去造福人类。1999年，他们在《科学》杂志上发表的报告指出，我们所做的事情以及我们的方法都是合乎情理的，而且我们应该对其进一步推进。对生物恐怖主义者来说，我们的研究存在的唯一危险是，恐怖分子会试图利用我们的技术制造生物武器。
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塞思·劳埃德：这很有意思。所以实际上你们是从建造一个人造有机体的视角，去进行人类基因组测序的。
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克雷格·文特尔：它们是平行的路径，两条路并不相关。我不希望你做出这种思想上的跳跃。
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塞思·劳埃德：但是你们在尝试合成生命啊，为了测序你就要停止这样做。
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克雷格·文特尔：没错！所以基本上是从2002年开始，我们去全面寻找合成基因组的方法。我们重新回到φX174，哈姆和克莱德又带来了新的方法来纠错和改善合成。DNA合成是一个变性过程，你创造的分子越长，其中的误差也越多。在化学合成器之外进行合成并得到确实很精确的分子，这在目前看来几乎是不可能的。
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但这对我们来说是一个令人兴奋的跨越：当我们确实可以创造出这个染色体，并且将它注入到大肠杆菌里时，大肠杆菌就开始利用这个合成基因组产生出φX174病毒颗粒，然后这个病毒又杀死了大肠杆菌。很清楚的是，这个人造的一小片DNA化学软件，现在正在建造自己的硬件。合成生物学和合成基因组学很令人兴奋的一个方面就是，它是可能的。这里有两个真实的要素或者说问题，当你想象其中的含义时也许会有更多要素或者问题。一个是，你能创造出那些大的分子吗？答案是绝对可以，我们可以创造出一整个DNA里染色体大小的高分子。当我们在思考合成的时候，我们是在思考，我们怎么在一个细胞里启动这个染色体？在这个过程中，我们最初想：“好吧，你就像一个幽灵般的细胞，只有核糖体和其他胞质成分在里面，但是缺乏染色体”。于是我们尝试了很多种办法去消除一个细菌细胞里的染色体。然后哈姆·汉密尔顿·史密斯指出：“也许我们并不需要消除它；我们只需要把这个新的染色体放进一个细胞里，当细胞分裂的时候，也许这个化学制造的染色体将会进入一个子细胞，而另一个染色体就会走其他出路。”事实上这要复杂得多。
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不久之后，我们在《科学》杂志发表了一篇关于基因组移植的论文，我们从一个物种里提纯出一个染色体，确保它完全没有任何蛋白质，然后再把这个染色体放进另一个细胞物种里。从根本上来说这就是偷换身份，因为我们放进去的这个新的染色体完全掌控了这个细胞，这个细胞完全变成了由这个新染色体支配的细胞。我们把一个抗生素选择性标记基因放进那个移植的染色体里，这样那些细胞就能用新染色体来进行选择了。关于这个选择是怎样发生的，以及为什么一个染色体可以存活下来的故事，实际上要有趣得多，并且它是进化中一个重要的组成部分，但是无须赘言，新的染色体控制了一切。所有蛋白质都向它转变，包括细胞的表型，所有东西都改变了，从一个旧物种转化为一个新物种。
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弗里曼·戴森：那需要多少代？
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克雷格·文特尔：这还不清楚。它可以在最初的一代中就发生。直到有足够的细胞让你可以看到并且做生物化学实验时，它们已经经历了数十代了。最好是做停流实验，去看看在初始阶段发生了什么。我们想用一台电子显微镜去观察是否存在这些染色体集的杂交细胞。但是我们没有发现任何杂交细胞的证据。你可以看到，为什么限制酶对细胞进化如此重要，因为物种形成过程会在吸收DNA方面碰到问题，如果不管谁拥有主导的基因组都能迅速掌控你的物种，并且把你转化为它们。在分子层面，这就是一个身份偷换。
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塞思·劳埃德：而你惊奇于，当你把它这样描述出来的时候，为什么人们会担心。我感觉我现在就开始担心了。
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罗伯特·夏皮罗：那么两个细胞在基因上有多大的差异呢？
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克雷格·文特尔：它们基本就等于是说人和老鼠之间的基因差异。它们与支原体紧密相连，事实证明，限制壁垒是主要的壁垒。日渐清楚的是，我第一次知道限制酶对进化有多么重要，因为其他DNA可以侵入并掌控整个细胞，很明显这就是你想要保护的。这就等价于限制酶是它们的免疫系统。为了在一个合理的范围内做基因组移植，我们必须克服限制壁垒。在行得通的情况下，我们移植的染色体都有一个限制酶去毁坏细胞里原有的染色体。若细胞里没有一个限制酶的染色体，就没有限制壁垒了。
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迪米特尔·萨塞洛夫：你是否感觉没必要培育一个杂交世代，让你从一代基因世代上完全跳跃到另一代上？
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克雷格·文特尔：我不知道。
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迪米特尔·萨塞洛夫：但是你是否有这样的直觉？
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克雷格·文特尔：基因表达和新的蛋白质合成可以快速发生。如果我们一直有一个新的染色体，它就会立刻开始转写，事情可以急剧发生。如果改变膜状物，它其中的物质也许会进行几次细胞分裂，经历几次基因世代。经过几个世代之后，我们就用二维凝胶给一些蛋白质做测序；每一个蛋白质都是由那个新的染色体支配的。
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基因组移植试验是合成生命的关键一步，所以在这里定义很重要。我们没有人说起过从零开始创造生命，因为那不是正在发生的事情。我们采取了两个办法：我们采用了基因组移植的方法，我们也有一个团队致力于从细胞中分离每一个蛋白质，去看看我们是否可以用染色体和一些脂质把蛋白质聚集起来，从而自发地形成细胞和生命。
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塞思·劳埃德：你是说，这不太像是开源软件，而更像是微软？微软的软件就积极反抗和其他软件一起操作。
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