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1700267232 科学家们花了很长时间才理解,我们是怎么从一个有限的基因组上,创造出可以和任何东西紧密结合的抗体的。某些从火星上来的东西会进入你的体内,但你自身能够创造出抗体应对。但是,你的DNA里不可能有足够多的信息,去创造出一个强大的结合点,可以结合所有可能的实体。弗兰克·麦克法兰·伯内特(Frank Macfarlane Burnet)给出解释就是我刚刚在上文中所说的。一般而言,这种说法行得通。
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1700267234 但一个问题在于,免疫系统可能无法意识到出现了某个外来物,直到这个外来物急剧地繁殖自身才会发现。一个细菌每30分钟就会自我繁殖,所以当你被细菌感染时,细菌数量会快速增加。如果在细菌所处的地方,没有相应的细胞去应对,那就需要相当长一段时间,你的免疫系统才会做出反应。
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1700267236 这是一个漫长的官僚主义过程,进行应对的相应细胞可以被描述为免疫细胞里的一个等级,它需要作出大量决策。需要决策的问题就是,是否需要作出免疫反应去对付那个急剧繁殖的外来物。如果需要,那要做出何种反应?你的免疫系统所采取的每一个行动,都会引发一些连带危害。首先这就是一件得不考虑的事情。这是一个严肃的决策。对于任何特别新的外来物,通常都需要几周时间,你的身体才会做出一个切实强有力的免疫反应。
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1700267238 这个免疫反应会一直持续下去,直到很多抗体的受体都清空了为止。当系统觉察到出现多余的抗体了,它就意识到外来物已经走了。这就像是从前线打完仗的部队一样。大多数那些适合抗击外来物的细胞都是慢慢消失的,但也有少数会留下来,就像是保卫战果一样。它们被称作记忆细胞,所以,如果你一旦再次遭遇外来物,就会有至少1 000个细胞去对抗,而不是只留一个。通过这种方式,你能够让免疫反应更加迅速。
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1700267240 我开始思考我们可以怎么去帮助免疫系统更好地做出反应。我突然意识到,有一些免疫反应在我们刚出生没多久的时候就有了,我们有力地将其保留了下来,它们随时准备行动。它们确定的目标在我们的身体环境中相当平常。其中一样就是所谓的“α-Gal表面抗原”,它其实相当简单,就是一个含有3个单糖单元的三糖化合物,能在实验室里被化学合成。我们的免疫系统有1%的部分正是服务于它。
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1700267242 如果你能够用药物从化学上改变那些抗体,这样的话它们就能与其他东西结合,那会怎样呢?比如,和那些会感染你的病毒结合,而现在你想要对它产生免疫,那就不需要你的免疫系统去搞清楚你的身体发生了什么,医院的实验室就能弄清楚。如果有某个患者携带金黄色葡萄球菌,化学家可以安装一个连接器,这个连接器其实就是分子,它可以和葡萄球菌的某些部分在一个端点结合起来,又会在另一端去刺激α-Gal表面抗原。α-Gal抗体就会与α-Gal抗原结合起来,继而与葡萄球菌结合。这是一个很聪明的技巧,至今依然在发挥作用。这可以应用到任何表面有特殊物质的有机体上,所有有机体也都是这么做的。
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1700267244 我们现在可以轻松地观察10或20种可以避开抗生素的有机体,去确定它们的表面蛋白质是什么。你总能发现一小点突出的碎片。就好像,当你观察一个人时,你会说:“这个人的耳朵很有趣,而且每当我看到他,他的耳朵一直是这样,如果我拿什么东西夹住他的耳朵,就相当于是拿能与一个α-Gal抗原黏合的东西去夹住,那我就夹住他整个人了。”这就是免疫反应的运作方式。它不会作用于整个有机体,而是找到一些突出来的特征。
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1700267246 所以我就关注会出问题的有机体上面总会有的东西。葡萄球菌有一个整洁的小点,它有一个受体,当它在人体里时,这个受体专门用来寻找铁元素。其目的之一就是专门从我们的血红蛋白中挑选出血红素,然后放入葡萄球菌细胞里。它一直都在这么做。其原因在于,葡萄球菌必须和蛋白质互动,而这个蛋白质又是由葡萄球菌创造出来的,它要出来获得血红素并带回去,与之对接。葡萄球菌的这一特征总是在其表面呈现出来,也总是保留在其结构里。如果它和结构混淆了,比如说,发生了快速变异,那么,它就无法适于停靠蛋白质(1),这个蛋白质就无法获得铁元素,也就无法在你体内生长,你也就不会遭遇葡萄球菌所带来的问题。
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1700267248 由于全世界有上千人在研究广义上的葡萄球菌,关于葡萄球菌的结构化信息也在增多,我会说:“这里有一个肽,一个包含10个氨基酸的肽,看起来就像是一种松散的环。”令人感到奇妙的是,所有信息都在那里,你不必跑到实验室里研究。有些人可能认为这很烦人,但我发现这其实很有趣。我在寻找那些有害的有机体的致命弱点。
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1700267250 一旦我找到一个可能的目标,同事们就开始去寻找相关的适体分子去与之结合。我们的系统里利用了各种核酸适配体,这是一类比较新兴的DNA或RNA,与这类DNA或RNA结合的分子,最初是以一种系统的方式发现的,这种方式就是指数富集的配基系统进化技术(SELEX),克雷格·图尔克(Craig Tuerk)大约在20年前就开创了这一技术,现在通过利用SELEX与其他方法,我们已经有了广泛的应用。
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1700267252 核酸适配体会专门与目标物结合,而且结合得相当紧密,这也就意味着,它会只与目标物结合,而且是强烈地与之结合。这其实很复杂,但是化学家们经过漫长的探索,终于找到了应对方法。他们利用一种机器创造了单链DNA,而不是螺旋状的双链。我们需要一列已知的20个碱基在左端,还需要一列已知的20个碱基在右端。然后在中部我们需要30个碱基,它们都是从4个碱基中随机挑选出来的。这就意味着我们可以在一个试管里获得1018个不同的分子。
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1700267254 其中有一些会和我们的目标物结合。它们会被一个小圆柱留存住,这个圆柱包含了很多被固定住的目标物的复制品。把不能结合的目标物去除,再利用聚合酶链反应,我们就能创造出数十亿个结合物的复制品。我们可以这样做,是因为我们知道它们在端点处有什么样的序列,这样我们就可以创造出短引子去匹配它们。现在我们完整地对一小部分序列完成了测序,有了这些测序结果,我们就能够对其进行大量的人工合成。尚待完成的,就是在适体上固定一个合成的α-Gal抗原,从而可以获得新的药物。以上就是理论上的操作原理。
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1700267256 当我第一次开始去进行这项研究时,是在10年前,我们创造的分子在血清里一点都不稳定,而且有大量的酶会摧毁外来的DNA。在这种状况下很可能会发生这种后果:一旦我们把这种新药物放入动物体内,肾脏立刻就会对其产生排斥反应。
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1700267258 得益于吉瓦·维韦卡南达(Jeeva Vivekananda)提出的一个建议,我们已经发现几个创新方法去固定住血液循环中的适体,不过目前这些方法还需要进一步的观察。不管怎样,我们也是用那些方法来解释其血清稳定性的运行原理的,事实上,在我们首次对活体老鼠做这个实验时,我们的目的正是使用药物来与致命因子炭疽毒素结合,那些老鼠被注射了致命剂量的炭疽,而我们又通过实验拯救了那些老鼠的性命。这是一次令人印象深刻的实验。我们重复实验了很多次都成功了,所以这个方法一定行得通。
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1700267260 现在,我们开始去研究更有可能出现在医院里的有机体,比如葡萄球菌和流感菌。我们把目光放在艰难梭菌、绿脓杆菌和鲍氏不动杆菌上面,还有很多对抗生素产生耐药性的其他细菌上。我们也研究流感,它具有一种被称为M2e的小特征。在我看来,它相当有前景,因为我们已经完全确定了它创造药物的过程。
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1700267262 很多不同的实验室已经在通力协作实现这一前景了。这不像聚合酶链反应那样简单。当我开创聚合酶链反应时,我可以完全靠一己之力完成。但是对于炭疽,你必须有一个实验室,否则你就会以自杀收尾。你还需要一个传染病实验室,你还需要和其他人合作,你们需要知道在医学方面怎样去繁殖小动物。这是一个复杂的过程。
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1700267264 我个人所做的事情就是研究,借力于互联网,我可以独自在家做研究,这让我感到极为惬意。我不需要去实验室,我甚至不需要面对面与人交谈。不过我也穿行于很多实验室。曾经在圣安东尼奥市的布鲁克斯空军基地,我们完成了炭疽研究,现在我们正在研究几菌株烦人又危险的大肠杆菌。
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1700267266 在研究过程中,很多杀死了不同有机体的药物同时也哺育了很多耐药菌株。它们自由地传递着小小的所谓的“质粒”(质粒包含有制造耐药性蛋白质的指令)。它就像是一个站在角落里发传单的人,而且不会只向同类发传单。这就是为什么耐药性传播得特别快的原因。
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1700267268 当亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)最初发现青霉素的时候,他的老板阿尔姆罗斯·赖特(Almoth Wright)说,细菌会对此产生抵抗力。虽然这个过程确实如赖特所说的那样,但是比他料想的需要更长时间。那些药物都是有针对性的,它们不会让细菌对自己产生耐药性,因为它们不会去影响其他任何有机体。它们不会去招惹你的大肠杆菌,或者你嘴里、身体里的任何其他有机体。一旦它们从你的身体里出来,它们就不再起任何作用,这一点很重要。如果你注射了青霉素,你的身体也会排泄出一半青霉素。它们不会把所有目标物都杀死,但它确实会让那些目标物对青霉素产生耐药性。大多数对抗生素的耐药性,也许不是从我们身体里产生的,而是从其他地方产生的。
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1700267270 我跟很多制药公司都说过这个概念,他们知道这是一个很不错的想法。我期望他们也会为这个想法埋单,但他们并没有。因为这不大可能让他们在第一年就赚上30亿美元,而这个数字正是他们的商业模式所要求的。他们喜欢的是能让人们每天都吃的流行药物。如果你需要2亿美元才能研制成功一款药,然后你又要10年左右的专卖权去进行营销的话,那么在这段时间内,对这一药物的耐药性或许就开始显现了,但是你始终对它拥有专卖权。
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1700267272 这就是一个经济模型。但这并非一个优秀的长期战略,因为一旦身体对你的一种药物产生了耐药性,就会对同类所有药物都产生了耐药性,而我们制作出来的药物也就那么几种。所以我们正在耗尽抗生素。但是大家会也在积极解决这个问题。这是一件好事。我们将生产出抗生素型的药物。从它们不会杀死细菌的意义来说,它们不是真正的抗生素,它们只是渴求你的免疫系统去消灭自己,它们会说:“吃了我!”
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1700267274 2010年3月17日
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1700267276 (1)停靠蛋白质是信号识别颗粒位于粗面内质网上的特异性结合受体。它是一种核糖核酸蛋白复合体,它的作用是识别信号序列,并将核糖体引导到内质网上。——译者注
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