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极简新药发现史 第2章伴随药理学完善而渐兴起的新药发现
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发现洋地黄的伯明翰月光社成员威廉·维瑟林（William Withering）写出了英国第一本植物志，他的妻子也是一个植物爱好者。植物分类学隶属于启蒙运动的百科全书派，而维瑟林的研究，进一步推动了药理学的发展。药理学最终由德国的奥斯瓦尔德·施米德贝格（Oswald Schmiedeberg）建立起来，他培养的药理系毕业生成为德国制药工业的中坚力量。药理筛选动物模型为新药发现奠定了基础。
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水合氯醛是在兔子身上验证的，苯巴比妥则利用了狗作为验证模型，百浪多息的发现得益于小鼠葡萄球菌感染模型，这些都离不开药理学的发展。除了药理筛选模型的增多，阿司匹林、苯佐卡因、普鲁卡因、磺胺类抗生素、可的松类激素的发现也离不开合成技术进步。胰岛素、肝素、青霉素被推向临床，得益于提取工艺优化及制药企业（简称药企）进行大生产工艺开发。
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第一个安眠药：水合氯醛
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水合氯醛（chloral hydrate）最早是在1832年，由德国化学家李比希使用氯气与乙醇反应生成的，他还发现在碱性环境下，水合氯醛生成氯仿和甲酸。德国药理学家鲁道夫·布赫海姆（Rudolf Buchheim）在1869年之前就发现了水合氯醛的催眠作用，但布赫海姆的初衷是解决一些疾病中，患者血液呈现出碱性化的问题，他希望水合氯醛在碱性条件下生成的甲酸可以解决这一问题，但并没有达到目的，于是终止了这一研究。
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德国药理学家奥斯卡·利布来希（Oscar Liebreich，1839—1908）在柏林大学病理研究所担任助教期间也研究化合物的催眠作用，他着眼于水合氯醛在碱性条件下生成的氯仿，希望观察到更好的催眠效果。他首先在兔子身上验证了自己的假设，然后设计了不同剂量的实验研究，相关结果于1869年发表。很快，水合氯醛被应用于临床的催眠和镇痛。并且它在水中和乙醇中都很稳定，所以被大量应用于临床。先灵（Schering）公司建设了一个工厂生产这一药品，商品名为Noctec，作为瓶装溶液出售。这是临床上第一个被真正应用于催眠的药物，还可用于儿童，但使用者不能饮酒。短短几年，水合氯醛的需求量每年超过1吨。
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不过，实验显示，虽然水合氯醛有催眠作用，但使用者的血液中氯仿成分非常低。发现胰腺降血糖作用的德国医生约瑟夫·冯·梅灵（Joseph von Mering，1849—1908）在研究巴比妥类催眠药物时对水合氯醛也做了研究。他推测水合氯醛的作用机制有可能是在血液中生成了三氯乙醇，三氯乙醇在血液中发挥了催眠作用，但这一推测直到20世纪40年代才被验证。1962年，葛兰素史克推出了三氯乙醇的磷酸盐——磷酸三氯乙酯钠，用于催眠。
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1962年，好莱坞女明星玛丽莲·梦露（Marilyn Monroe）由于服用药物过量致死，当时就发现她饮酒的同时使用了水合氯醛。另外，她胃内还有另一类药物——巴比妥类药。
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解痉催眠药巴比妥：GMP（良好生产规范）的推手
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1864年12月6日，德国化学家阿道夫·冯·拜耳（Adolf von Baeyer，1835—1917，1905年诺贝尔化学奖获得者）利用动物的尿素与丙二酸二乙酯（苹果酸衍生酯）合成了巴比妥酸（barbituric acid）。但当时拜耳并未发现它有什么实用价值，于是把它放在了一边。
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直到1903年，拜耳的学生，当时在拜耳公司担任顾问的化学家赫尔曼·埃米尔·路易·菲舍尔（Hermann Emil Louis Fischer，1852—1919，1902年诺贝尔化学奖获得者）和上文提到的德国医学家梅灵[（Joseph von Mering），切除狗的胰岛后，得到了高血糖的狗，这导致后来胰岛素的发现]发现了二乙基乙酰脲（diethylacetylurea）可以非常有效地使狗进入睡眠状态。它是以乙醇钠为催化剂，通过冷凝的二乙基丙二酸乙酯与尿素反应而生成的。
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作为医生的梅灵在寻找一个比水合氯醛更好的催眠药，他合成了一个对狗有催眠效果的化合物，但由于对化学不精通，所以他咨询了菲舍尔，请菲舍尔帮助确证自己所推测的化合物的结构是否正确，分析其化学性质，并进一步纯化它。菲舍尔精通碳水化合物，重复了他的实验，并合成了几个化学结构相关的药物，其中包括效果更好的二乙基巴比妥酸（5,5-diethylbarbituric acid）。然后菲舍尔和梅灵于1903年共同发表了结果，并且又以巴比妥（barbital）为名申请了专利[1]。
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1904年，拜耳公司把巴比妥作为镇静催眠药推向市场，商品名为“Veronal”。1912年，拜耳公司又推出了苯巴比妥（phenobarbital，商品名为Luminal）。另外一个可溶的巴比妥盐则被先灵公司（Schering）以商品名Medinal推向市场。它一直应用到20世纪60年代，才被后来上市的苯二氮类药物取代。
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巴比妥被推向市场后，一位年轻的医生阿尔弗雷德·豪普特曼（Alfred Hauptmann，德国神经学家）发现，癫痫患者服用本药后，癫痫发作次数明显减少了，它的效果远比溴化钾要好。但他也同时发现，患者一旦断药，癫痫发作会比以前更频繁。于是巴比妥类药物开始应用于解痉治疗。
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在随后的应用过程中，临床医生们又发现，巴比妥还可以治疗新生儿黄疸。不过，这种用法于20世纪50年代光疗法被发现后终止。
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另外，巴比妥药还因一起严重的药品安全事故促进了《良好生产规范》（GMP）颁布实施。1940年12月，温斯洛普化学公司（Winthrop Chemical）在生产磺胺噻唑时，使用了未清洁的苯巴比妥生产设备，结果使得磺胺噻唑片中混有苯巴比妥，每片苯巴比妥剂量达到350mg，这是引起成人嗜睡剂量的2倍。这一药物上市后导致数百人死亡，所引发的公众的强烈反应也加快了GMP的实施。
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