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“二战”结束后,大约在1949年,艾兴格林提出自己是阿司匹林的发明人,但不久他就去世了。后来,英国医药史学家沃尔特·斯尼德(Walter Sneader)几经周折获得德国拜耳公司的特许,查阅了公司实验室的档案,宣布艾兴格林为发明人。
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艾兴格林除参与新药开发,还与西奥多·贝克尔(Theodore Becker)一起,于1903年开发出第一个可溶性的醋酸纤维素。在阿司匹林上市后,他便转向研究塑料、油漆、人造纤维等。他在塑料注射成型技术方面也有贡献。
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而拜耳公司是建于1863年的一家化工小公司,原来主要是生产染料。在19世纪80年代后期,拜耳公司转而研究化学制药,获得了巨大成功。不过,第一次世界大战对拜耳公司造成了不小的损失,美国没收了拜耳公司的海洛因、阿司匹林等商标权。阿司匹林的生产原料之一苯酚(还可以应用于塑料、火药等工业)的主要供应商英国还对德国进行封锁,拜耳公司不得不利用德国间谍从美国以生产消毒剂名义进口原料。
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民国影星阮玲玉为阿司匹林代言。图中英文指治疗头痛、流感、发热、伤风
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引自:http://lxcdn.dl.files.xiaomi.net/mfsv2/download/s008/v01Sgi0deTdQ/bBNPHCoMW6VZxh.jpg
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第一次世界大战后,阿司匹林再度红火,还分销到中国市场。民国影星阮玲玉就做过阿司匹林的代言人,为其做广告。阿司匹林在中国取得不小的成功,1936年,拜耳公司还开始在上海生产阿司匹林。可以说,巴比妥、阿司匹林等药物的成功,奠定了拜耳公司在世界制药业的地位。
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局麻药可卡因与弗洛伊德(精神分析学家)失之交臂
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欧洲人发现美洲后,探险家们便注意到南美土人通过咀嚼古柯植物的叶子来提神。1855年,德国化学家弗里德里希·歌得克(Friedrich Gaedcke,1828—1890)首次从古柯叶中提取出麻药成分,但并不纯。合成尿素的德国化学家弗里德里希·维勒(Friedrich Wöhler,1800—1882)也对古柯叶子感兴趣,希望提取出相应的有效成分。他请一位探险家给他带回了一些古柯叶,然后交给自己的博士生阿尔贝特·奈曼(Albert Neiman,1830—1861,他合成了芥子气这个用于“一战”的化学武器,也不幸地死于芥子气中毒)研究。1859年,奈曼精制出高纯度的化合物,维勒品尝过后(在当时发现新化合物,很多化学家都会亲自品尝一下),感觉味苦且麻,把它命名为可卡因(cocaine),又称古柯碱。
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其后,有人在酒中加入古柯叶提取物,最初的可口可乐当中(1886年的配方)也有古柯提取物。1884—1885年,好几组医生发现可卡因的麻醉和镇痛作用,其中还包括心理学家西格蒙德·弗洛伊德(Sigmund Freud,1856—1939)。弗洛伊德的好友卡尔·科勒(Karl Koller,1857—1944)也在寻找一种局麻药,希望用于眼科手术,他注意到了可卡因,并与德国默克公司联系,尝试把可卡因用于临床,取得了良好的效果。很快,可卡因被普及到临床中。
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由于可卡因有成瘾性,水溶液不稳定,高压灭菌时易分解,以及资源有限,于是可卡因的临床应用就受到了限制。化学家们便对可卡因的结构进行研究和改造,以寻找更好的局部麻醉药。
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局麻药普鲁卡因是美国的抢仿品
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苯佐卡因(benzocaine)于1890年由德国化学家爱德华·里策特(Eduard Ritsert,1859—1946)合成,并于1902年以“麻醉”(Anästhesin)为商品名上市。阿米洛卡因(amylocaine)是由巴斯德研究所埃内斯特·富尔诺(Ernest Fourneau,1872—1949)于1903年发现,临床应用于脊髓麻醉[3]。
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德国化学家阿尔弗雷德·艾因霍恩(Alfred Einhorn,1856—1917)于莱比锡(Leipzig)大学学习,后来曾于1882年加入慕尼黑大学阿道夫·冯·拜耳(Adolf von Baeyer)的研究团队。并一直在慕尼黑大学任职。在研究麻醉类药品时,艾因霍恩于1905年首次合成了一个有效化合物,并以奴佛卡因(novocaine)为名申请了专利。
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外科医生海因里希·布劳恩(Heinrich Braun,1862—1934)在莱比锡享有盛名,1901年,他设计了一种混合多种麻醉气体的医疗器械,1903年,他又发表文章,提议局部麻醉手术中可以把前列腺素作为血管收缩剂。艾因霍恩合成奴佛卡因后,请布劳恩实验。布劳恩发现奴佛卡因有很好的局部麻醉作用。从而,奴佛卡因很快被推向市场。
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虽然奴佛卡因的麻醉效果不如可卡因,并且对少数患者有致过敏副作用,但安全性仍强于可卡因,并且没有成瘾性。艾因霍恩希望奴佛卡因可以取代普鲁卡因,但外科医生们仍然喜欢在手术中全身麻醉,但牙科和眼科医生对奴佛卡因青眼有加。
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“一战”后期,美国对德国宣战,取消德国药企的相关专利。于是美国制药商立即开展了抢仿,把它以普鲁卡因(procaine)的名字上市。国内后来也采用了普鲁卡因的名字。普鲁卡因目前基本被利多卡因取代,但仍在口腔麻醉中使用。
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科赫门下“三杰”与白喉抗毒素
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德国微生物学家罗伯特·科赫(Robert Koch)自发现结核分歧杆菌后,就一直寻找相应的“疫苗或杀菌剂”,但总不能成功。不过,他的实验室聚集了大量被称为“微生物的猎手”的人才。科赫实验室中,以贝林、北里柴三郎、埃尔利希等三人最为优秀,他们开创了免疫学的新时代。
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1889年,上尉军医埃米尔·冯·贝林(Emil von Behring,1854—1917)被调往科赫实验室。出身贫困不得不学医,并担任多年军医的贝林非常珍惜这次机会。他在科赫实验室的第一个同事是北里柴三郎(Kitasato Shibasaburō,1853—1931)。
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北里柴三郎于1885年受日本政府派遣到科赫实验室学习。1892年回日本,并于1894年在香港与巴斯德研究所的亚历山大·耶尔森(Alexandre Yersin,1863—1943)几乎同时发现了鼠疫的病原菌,但科学界把荣誉给了耶尔森。
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1883年,皮埃尔·保罗·埃米尔·鲁(Pierre Paul Émile Roux,1853—1933)与亚历山大·耶尔森一起发现了白喉杆菌,并对其毒素做了研究。白喉毒素(diphtheria toxin)也相继被发现,只要有毒素作用于动物,不需要细菌,动物也会出现相应的症状。
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在当时还没有办法培养厌氧菌,但北里柴三郎通过实验,于1890年成功地培养出了破伤风病原菌。这时贝林已经通过实验研究发现,小鼠对白喉病原体有抵抗力,而豚鼠对霍乱也有抵抗力。并且白喉杆菌[可引起急性呼吸道疾病白喉(diphtheria)]免疫动物后,动物血清中有一种抗菌物质(即抗体),于是科赫让两人合作。他们发现这是一种“抗毒素”物质,于是共同发表了一篇文章。贝林又单独发表一篇文章,阐明了他们发现的“抗毒素”。这些成果开创了免疫学的新时期[4]。
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