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美国默克公司的研究组长约翰·克拉克·希恩（John Clark Sheehan，1915—1982）解决了链霉素发酵后，发酵液中组胺杂质的问题，大大提高了制剂的纯度，降低了副作用。后来希恩到美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）工作，在那里他第一次全合成了青霉素V，并开发了6-氨基青霉烷酸（6-APA）这一中间体，开启了抗生素的化工合成阶段。
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罗格斯大学从药企处得到大笔专利收入，其中20%给了瓦克斯曼。当沙兹获悉这一消息后，向法庭起诉罗格斯大学和瓦克斯曼，要求分享专利收入。1950年12月，案件获得庭外和解。罗格斯大学发布声明，承认沙兹是链霉素的共同发现者。根据和解协议，沙兹获得12万美元的外国专利收入和3%的专利收入（每年大约1.5万美元），瓦克斯曼获得10%的专利收入，另有7%由参与链霉素早期研发工作的其他人分享。瓦克斯曼自愿将其专利收入的一半捐出来成立基金会资助微生物学的研究。
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瓦克斯曼的另一位研究生休伯特·勒舍里耶（Hubert Lecehevalier，1926—2015），分离得到新霉素（neomycin），两人联合署名的文章发表于1949年的Science杂志，本品目前仍在临床被广泛应用。勒舍里耶还发现了加地霉素（candicidin），不过临床已经不再使用。
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1952年，瓦克斯曼因链霉素获得诺贝尔生理学或医学奖。他与沙兹的关系更加恶化。而沙兹状告导师与母校的行为也不容于美国学术界，他只得前往国外教学。两人之间终生也未产生宽容和谅解。
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应当说，瓦克斯曼实验室的设备、资源和技术为沙兹提供了发现链霉素的基础，而沙兹的执着性格与忘我工作是发现链霉素的关键因素。争论的焦点在于链霉素是从沙兹培养的菌株中提取的还是从实验室原有菌株（瓦克斯曼曾研究过，但并未发现抗结核杆菌效应）中提取的。无论是哪种，沙兹的工作都是不可磨灭的。
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但从传统上来说，以前的发明、发现工作量较小，并通常由获奖者一人完成，即便有助手帮助，获奖者也做了大量工作。完全不像今天的基因组计划一样，涉及全世界的科学家参与。所以将诺贝尔奖授予瓦克斯曼一人，也符合科学界这一保守的传统。
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四环素新药的发现和四环素诉讼：药企与政府对抗
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四环素类抗生素，是由金色链霉菌、龟裂链霉菌菌株产生的二氢化萘取代化合物家族。第一个四环素类药物是于1945—1848年左右被发现的。“二战”期间，美军士兵征战世界各地的同时，还负有另一任务，把当地的土壤收集并运回美国，统交由美国氰胺公司立达（Lederle）实验室进行培养，并分离相应的菌种，用以发现新的抗生素。
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立达实验室的顾问——植物生理学家本杰明·达格尔（Benjamin Duggar，1872—1956）博士从一种名为金色链霉菌的土壤寄生菌分离获得氯四环素（chlortetracycline），因为其具有金色，所以被命名为金霉素（Aureomycin），这是人们发现的第一个四环素类抗生素。这一工作得到了发现磷酸肌酸和三磷酸腺苷（ATP）体内作用的印度生化学家亚乐帕拉科达·萨巴罗（Yellapragada Subbarow，1895—1948，被认为首先合成了叶酸和甲氨蝶呤）的协助。
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辉瑞公司原本是一家小药坊，在19世纪后期因为使用发酵工艺生产柠檬酸而获得成功。也正因为该公司的发酵技术，所以被美国任命为青霉素生产的指导单位。青霉素的成功造就了辉瑞公司的先进制药企业地位，激励该公司继续寻找更多的抗生素。
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1950年，辉瑞公司的芬利（Finlay）和同事用公司附近的土壤培养皲裂链丝菌，然后从培养液中分离出土霉素［氧四环素（terramycin）］[3]。1950年，哈佛大学的诺贝尔奖获得者罗伯特·伯恩斯·伍德沃德（Robert Burns Woodward，1917—1979）确定了土霉素的化学结构，并申报了发酵法生产土霉素的专利。以劳埃德·希利亚德·康诺弗（Lloyd Hillyard Conover，1923— ）为首的一个辉瑞公司7人团队，与伍德沃德合作两年，成功地研究出它的化学合成工艺，应用于工业大生产。
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金霉素和土霉素都是天然产物，因为当时人们相信，细菌产生的抗生素是完美的，人工化学修饰后，反而可能破坏其效果。康诺弗尝试着将这两个抗生素结构优化，得到了四环素（tetracycline）。四环素是通过还原金霉素使其去氯得到的。在今天，四环素的生产方法仍采用半合成，首先通过发酵得到前体，然后通过化学修饰得到终产物。
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当时有多家美国制药企业把目光投向新生的四环素，争先申报专利，开发新产品。其中四环素的专利，除了辉瑞公司外，还有美国氰胺（American Cyanamid）公司和海登化学品（Heyden Chemicals）公司申报。他们之间的争议引起了著名的四环素专利诉讼，在这一过程中，为了保证自身的利益，各个公司先后达成谅解。因为专利申报优先权存在缺陷，辉瑞公司与美国氰胺公司（购买了海登化学品正在申报的四环素专利）达成协议，许可后者生产这一药品。随后，为了避免在官司中被法院判定专利无效，两家公司又允许百时美（Bristol-Myers）公司参与进来。
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美国联邦贸易委员会发现了这一交叉许可，认为这是一垄断行为，随之对上述三家企业及其总裁提出了诉讼，但没有成功。为了达到使专利无效的目的，该委员会甚至针对相关专利的审查员进行受贿罪调查，但因制药企业的强大游说力量，最终仍没有影响到相关的专利有效性。本次诉讼在1982年以政府的失败而告终。
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1967年，FDA批准了辉瑞公司的多西环素（doxycycline）。2005年，FDA又批准了辉瑞公司的新一代四环素：替加环素（tygacil）。辉瑞公司通过四环素类药品，大大提升了自身实力。
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在1956年，有人发现了四环素会使牙齿变色的副作用，而在我国直至20世纪70年代中期才引起重视。因为儿童免疫力低，易感染，所以四环素类抗生素的广泛使用导致大量儿童出现四环素牙。主要表现为牙齿变黄，严重的引起牙釉质发育不良（牙齿表面不光滑，出现小凹陷）或牙齿畸形。
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从抗抑郁药到抗结核药：异烟肼的新疗效
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链霉素推向市场仅几个月的时间，具有抗药性的结核杆菌就被发现了。20世纪40年代末期，英国MRC研究所发现链霉素与另一种抗结核药物——对氨基水杨酸联用的话，不但比二者单独使用更有效，且能够更好地防止病菌产生抗药性。
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1944年，瑞典药学家约尔延·埃里克·莱曼（Jörgen Erik Lehmann，1898—1989，还合成了双香豆素这一抗凝药物）合成了对氨基水杨酸（PAS），这是第二个对结核分枝杆菌有效的抗生素。本品为对氨基苯甲酸（PABA）的同类物，通过对氨基水杨酸钠对叶酸合成的竞争性抑制作用而抑制结核分枝杆菌的生长繁殖。对氨基水杨酸口服用药的临床试验显示效果优异，甚至比链霉素更好。雅格布斯（Jacobus）医药公司于1951年将其以“Paser”为商品名推向美国市场。
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布拉格的查尔斯大学（当时属德国）化学系的研究生汉斯·迈耶（Hans Meyer）和约瑟夫·马利（Josef Mally）于1912年写博士论文的时候，用乙基异烟酸和联氨合成了异烟肼（isoniazid）。当时作为最早的几个抗抑郁药物之一推向市场，但因为较强的肝脏毒性而被迫退市。
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沃尔什·麦克德莫特（Walsh McDermott，1909—1981）在1934年获得哥伦比亚医学博士学位后来到纽约医院做住院医师，主要治疗梅毒患者，他通过临床试验证实青霉素比砷化物治疗梅毒更有效。但他在工作的第二年被诊断患上了结核病，从而接受间断的治疗，也因此与结核结上不解之缘。他后来成为《结核病》杂志主编，他的研究团队在动物药理学研究中发现异烟肼对小鼠的结核很有效，并且联合治疗比单一用药更有效。
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美国的罗氏公司、施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员几乎同时注意到异烟肼可以抗结核，于是，三个公司在申报专利上产生了纠纷，结果专利局均未授权。异烟肼的临床试验于1951年在纽约开始。1952年，异烟肼由罗氏公司首先在美国上市，商品名雷米封（Rimifon）。其工艺为通过4-甲基吡啶合成异烟酸，再进一步合成异烟肼，大大降低了成本。
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但异烟肼不是作为单独用药，而是以联合用药（与链霉素合用）的方式上市的。临床医生又发现链霉素、对氨基水杨酸和异烟肼三种药物结合使用疗效大大提高，使大部分结核病患者得到治愈。得益于对异烟肼的研究，麦克德莫特（McDermott）本人的结核病也在联合疗法的治疗下大为好转，并于1952—1972年期间担任了《美国呼吸和急救杂志》（American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine）主编。
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1957年，意大利利比德（Lepetit）药业公司米兰研究所得到了一份来自法国维埃拉松树林的土壤样品，皮耶罗·森西（Piero Sensi）和玛莉娅·特蕾莎·坦巴尔（Maria Teresa Timbal）在样品中发现了一种新的细菌，而这种新细菌可以产生一类新的抗菌活性分子。他们给这类分子起名为利福霉素，并通过不断优化得到了利福平（rifamycin B）。这种药物具有较好的脂溶性，作用于DNA依赖的RNA多聚酶，并对结核杆菌有很好的疗效，增加了人们治疗结核的药物选择。
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