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1700553817 从小女孩创口培养分离得到的抗生素杆菌肽
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1700553819 杆菌肽(bacitracin)是由枯草杆菌和地衣芽孢杆菌产生的环肽,是一种多肽抗生素。本品于1945年被约翰·T.戈雷(John T. Goorley)报道。戈雷博士曾在宝威公司制药公司(Burroughs Wellcome Pharmaceutical Company)担任分析部门负责人,后自己创业。“二战”中他在军队中从事医学研究,获上尉军衔。在“二战”结束时,戈雷博士正研究如何重建截瘫患者的脊髓神经。他从一个胫骨骨折小女孩的创面组织中用肉汤培养基培养出一种杆菌,培养液中含有一种非常强的抗生素。
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1700553821 弗兰克·L.梅勒尼(Frank L. Meleney,1889—1963,曾于“一战”时在洛克菲勒基金会支持下到中国北京做了4年外科医生)和巴尔比纳·A.约翰逊(Balbina A. Johnson)等人对这种抗生素进行了研究。认为本品中性、溶于水、对热稳定,且安全无毒,因小女孩的名字叫崔茜(Tracy),所以他们把这一抗生素命名为Bacitracin。相关文章发表于1945年的Science杂志[5]。
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1700553823 本品中文译名使用学名杆菌肽。它于1948年被FDA批准。后来的应用中发现,本品对革兰阳性菌有效,但全身使用(口服和注射)会产生较大的毒性,因此主要外用于皮肤感染或滴眼。
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1700553825 2010年,美国批准本品可以通过肌内注射,用于新生儿的葡萄球菌肺炎及脓胸症,但必须严密监视血药浓度。目前国内只有华北制药生产。
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1700553827 极简新药发现史 [:1700552691]
1700553828 美国伊利诺伊州农场和南美委内瑞拉土壤中都发现的氯霉素
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1700553830 1949年,氯霉素上市,这是第一个用合成方法大规模生产的抗生素。因为它是一种广谱抗生素,并且与四环素一样,易于生产,价格便宜,所以被广泛应用,特别是在第三世界国家。
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1700553832 大卫·戈特利布(David Gottlieb,1911—1982)是美国伊利诺伊州立大学的植物病理学教授,主要从事真菌生理学和植物抗生素的研究工作。他于1947年与同事,从伊利诺伊大学附近农场的一份土壤中得到一株链霉菌,通过培养成功分离出氯霉素。这一研究是在雅培、礼来以及帕克戴维斯公司资助下进行的[6]。不过,当他们正在写论文时,帕克戴维斯公司资助的另一项目率先发表了同样结果。
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1700553834 耶鲁大学的保罗·伯克霍德(Paul Burckholder)在帕克戴维斯公司的资助下从土壤中培养细菌,在7000多份土壤中,他从一份南美洲委内瑞拉的土壤内培养得到委内瑞拉链霉菌(Streptomyces venezuelae)。他把菌种送到帕克戴维斯公司,而后公司的研究人员约翰·埃尔利希(John Ehrlich)和昆廷·巴茨(Quentin Bartz)在这一菌液中得到氯霉素[7],而他们的结果发表于1947年,为当时同时发现氯霉素中三个实验室中最先发表的。
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1700553836 当年,本品在玻利维亚开始治疗斑疹伤寒的临床试验,22名服用本药的患者痊愈,而50名未使用本药的患者中有14人死亡。
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1700553838 氯霉素因在1950年被发现大量的副作用如贫血、白血病等而减少了应用范围。氯霉素不溶于水,它的静脉制剂是琥珀酸酯。氯霉素琥珀酸酯需要在体内通过水解转化为氯霉素才能发挥作用。水解的过程中会有约30%的剂量不能转化而在尿液中流失,所以血清内氯霉素的浓度只有口服的70%。因而相比静脉注射,口服用药是首选。
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1700553840 因氯霉素副作用大,目前在发达国家,除外用或滴眼、滴鼻等途径外,本品已经被禁用。而许多发展中国家由于其成本效益高,仍然继续使用。世界卫生组织建议在低收入的国家将氯霉素油剂作为脑膜炎的一线治疗,并列入世界卫生组织的基本药物清单之内。1998年,国际药房协会(International Dispensary Association)再将曾经停产的氯霉素油剂于马耳他推出,并于2004年12月在印度发售。
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1700553842 极简新药发现史 [:1700552692]
1700553843 菲律宾土壤中发现的红霉素
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1700553845 红霉素是一个大环内酯类抗生素,最早从放线菌属(saccharopolyspora erythraea)的分泌物中发现,是一种碱性抗生素,最早由礼来公司上市。红霉素可以透过细菌细胞膜,与细菌核糖体的50S亚基成可逆性结合,抑制细菌蛋白质合成。红霉素的抗菌谱与青霉素相似,所以对青霉素过敏的患者可以使用本抗生素,多用于呼吸道感染的治疗,它对非典型微生物如支原体和军团菌也有效。
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1700553847 它的结构是一个包含14个酯的大环、10个非对称中心和2个糖,是一个非常难合成的化合物。本品由诺贝尔奖获得者罗伯特·伯恩斯·伍德沃德(Robert Burns Woodward)和同事们合成,但在伍德沃德去世后公布。
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1700553849 1949年,礼来公司收到了前员工——菲律宾科学家阿韦拉多·阿吉拉尔(Abelardo Aguilar)从当地寄来的一些土壤样品。公司的研究团队在詹姆斯·麦圭尔(James McGuire)和邦奇(Bunch)带领下,从样品中的一种链霉菌属(Streptomyces erythreus)菌株的分泌物中发现并分离了红霉素(erythromycin)。礼来公司就此申报了专利,并于1953年取得授权,专利号为2 653 899。1952年,本品正式上市,商品名为Ilosone,取名于土壤样品所在地——菲律宾的Iloilo。
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1700553851 1958年7月,美罗药业在中国率先独立研制成功红霉素。
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1700553853 极简新药发现史 [:1700552693]
1700553854 河水中的抗菌物质:头孢菌素的发现
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1700553856 头孢菌素化合物最初是于20世纪40年代,由意大利卡利亚里(撒丁岛首府)大学的医学教授朱塞佩·布罗楚(Giuseppe Brotzu,1895—1976)从撒丁岛排污河中的顶头孢霉菌中提取出来的。“二战”结束时,意大利许多城市因为卫生条件落后而发生了伤寒流行,但卡利亚里有一个地区,虽然人们在一个排污的河流中游泳并吃河里的生鱼,却少有生病者。布罗楚注意到了这一情况,当时他已经了解到了青霉素,并对微生物学有一定研究。于是他怀疑河中有对抗病菌的物质,很可能由河中的微生物产生。于是他用琼脂糖培养基培养河水,并得到了一种顶头孢霉菌。
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1700553858 他发现这些顶头孢分泌一种物质,可以有效抵抗引致伤寒的伤寒杆菌。这种物质不稳定,并且难以纯化。他经过多次试验,使用过滤、离心、提取(水、乙酰、丙酮等多种溶剂),最后得到了一种混合状态的物质。他把包含了有效物质的混合物用于临床试验,得到了振奋的结果,特别是对于葡萄球菌感染及伤寒有特效。
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1700553860 由于缺乏经费,1948年布罗楚把自己的研究结果发表在一本小杂志上。但未能引起意大利科学家的注意。幸运的是,布罗楚把一份头孢制剂和相关说明送给了撒丁岛上的盟军军医布莱思·布鲁克(Blyth Brooke)(少校军衔),希望能够引起重视。布鲁克咨询了英国医学研究委员会,委员会中的一位学者推荐他们联系因发现青霉素而获得诺贝尔奖的科学家——霍华德·弗洛里(Howard Florey)。
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1700553862 1948年7月,弗洛里收到了布鲁克的信。当时弗洛里和他的团队正在进行筛选新型抗生素的研究,于是他立即联系布罗楚索取到了菌株,然后组织了牛津大学的盖伊·牛顿(Guy Newton,1919—1969)和爱德华·亚伯拉罕(Edward Abraham,1913—1999)等人开始研究。
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1700553864 经过6年的研究,他们发现了三种头孢类化合物:头孢菌素P、N、C,其中头孢菌素C引起了他们的兴趣。1957年,本丹·凯利(Bendan Kelly)和在克里夫登的同事们得到了一种突变菌株,可以大量产生头孢菌素C。
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1700553866 1959年,盖伊·牛顿和爱德华·亚伯拉罕使用多萝西·霍奇金(Dorothy Hodgkin,1910—1994)优化的X射线衍射晶体学方法,对新抗生素的化学结构进行了鉴定,并就头孢菌素C和头孢菌素的核心结构7-氨基头孢烯酸(简称7-ACA)申请了专利。
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