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通过动物行为学研究药物的神经精神作用是首先由药理学家大卫·马赫特（David Macht，1882—1961）自1915年开始的。他采用了新的实验方法，诸如大鼠迷宫试验，爬绳奖励食品试验，和其他的条件-反应行为实验。在研究阿片生物碱对于大鼠行为学中，马赫特和莫拉（Mora）两人于1920年创制了“精神药理学”这个词汇。
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酰肼类化合物发现于19世纪70年代。1874年，埃米尔·菲舍尔（Emil Fischer）在斯特林斯堡的拜耳公司实验室发现了苯肼。由此他开始以此为基础研究糖类物质，这些工作使他在1902年获得了诺贝尔化学奖。剑桥大学的玛莉·L.黑尔（Mary L. Hare）于1928年发现一种可以氧化胺的酶。1937年，另外两支团队给这个酶起名为“单胺氧化酶”（MAO）。
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为了发展抗结核药物，人们把异烟肼修饰为异烟酰异丙肼。1952年，在芝加哥的西北医科大学的厄恩斯特·艾伯特·泽勒（Ernst Albert Zeller）发现异烟酰异丙肼可以抑制MAO。随后研究发现MAO可以在脑内把血清素转变为羟基吲哚乙酸。1957年，美国NIH的伯纳德·布罗迪（Bernard Brodie）和悉尼·伍登法兰（Sidney Udenfriend）等人对此机制进行了进一步的研究。
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1952年，在纽约海景医院（Sea View Hospital）的欧文·J.塞利可夫（Irving J. Selikoff）和爱德华·罗比泽克（Edward Robitzek）在比较异烟肼和异烟酰异丙肼时，发现后者有更大的中枢神经系统兴奋作用，一开始这被认为是副作用。但一些结核病患者的兴奋状态过于明显，并且闹着要出院。贝勒（Baylor）大学的杰克逊·A.史密斯（Jackson A. Smith）得知了这件事，开始相关的研究，他发现本品会使抑郁患者的状况得到非常大的改善。世界其他几个地区的学者也发现了酰肼类药物致人兴奋的现象。
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1957年美国精神病学会的大会上，异烟酰异丙肼治疗抑郁的相关结果得到发布。于是人们顺着这个发现继续研究，发现它会使动物脑内的血清素和去甲肾上腺素水平升高，并且这个升高与MAO的抑制有关系。同年，罗氏公司参与进来，对数百名抑郁患者进行了相关的临床试验。
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它于1958年作为第一个正式的抗抑郁药物上市。但1961年，由于肝脏毒性而退市，不过法国目前仍在使用。而同类的异唑肼（罗氏公司）、苯乙肼［华纳兰-伯特（Warner-Lambert）公司］、强内心百乐明（史克公司）等更小肝毒性的药物先后上市。
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从催眠到镇静再到抗抑郁：丙咪嗪的发现
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三环类抗抑郁药则通过抗组胺药物发展而来，氯丙嗪的成功促使药企开始研发相关化合物。在氯丙嗪上市以前，瑞士药企嘉基（Geigy，诺华公司前身之一）公司开发过一些催眠剂，由瑞士州立精神医院（Cantonal Psychiatric Clinic）的医生罗纳德·库恩（Ronald Kuhn，1912—2005）检测，但催眠效果不理想，不过观察到了一些镇静功效。于是库恩建议嘉基公司进一步检测其神经精神药理活性，但建议没有被采纳。当氯丙嗪上市后，库恩发现氯丙嗪的临床表现与之前嘉基公司的样品相似，于是又写了一封长信给嘉基公司。嘉基公司这一次重视了，他们重新开启了这些化合物的研究计划。
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有一个编号为G 22 355的化合物，与氯丙嗪结构类似。库恩经过检测，发现抑郁患者使用本品后，精神状态得到了很大改善。相关的研究结果发表在1957年《瑞士医学杂志》上。并且在当年的第二届世界精神病学论坛上发布了相关结果，引起了广泛关注。
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这一药品被命名为丙咪嗪（imipramine），这是第一个三环类抗抑郁药物。本品效果非常强，所以部分患者会产生轻度躁狂的副作用。
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电击动物模型与抗癫痫药物苯妥英钠的发现
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苯妥英钠（phenytoin，diphenylhydantoin）由德国化学家海因里克·比尔兹（Heinrich Biltz，1865—1943）于1908年首次合成。因为暂时没有发现其药理作用，所以他把自己的发明转让给了帕克戴维斯（Parke-Davis）公司。
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1934年，美国波士顿城市医院的神经科主任特雷西·杰克逊·帕特南（Tracy Jackson Putnam，1894—1975）希望研究一种比苯巴比妥镇静作用小的抗癫痫药。帕特南和美国神经学科开拓者之一海勒姆·休斯敦·梅里特（Hiram Houston Merritt，1902—1979）合作，建立了用电击的方式让动物产生惊厥模型，然后给动物服用相应化合物，观察其对惊厥的作用。他们从溴盐类和巴比妥类化合物入手，初步检测了19种化合物，但未发现有相关作用。
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后来帕克戴维斯公司与他们合作，他们发现苯妥英钠对于癫痫有效，并且没有苯巴比妥的镇静作用。使得癫痫这一疾病第一次有了有效的治疗药物。进一步研究发现苯妥英钠与溴盐和苯巴比妥的抗癫痫作用不同，这次是专门为了寻找一个没有镇静作用的抗癫痫药物，而制定的药物筛选方案。这一药品于1953年被FDA批准治疗癫痫，商品名地仑丁（Dilantin）。
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雅培（Abbot）公司经过筛选，得到了三甲双酮（troxidone）用以治疗突发性癫痫，但该药有一定的副作用。而帕克戴维斯公司进一步筛选一千多个三甲双酮类似化合物，得到了乙琥胺（ethosuximide），于1958年上市。
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因苯妥英钠药品专利期快要结束，而且许多研究结果有出入，所以帕克戴维斯公司并不太积极继续开发这一药品。另外，有一些医生认为，抗癫痫药需要有镇静作用，所以他们不乐意使用这一药物。
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知名的精神病专家杰克·德赖弗斯（Jack Dreyfus）积极支持苯妥英钠治疗其他神经精神疾病，据说他向美国总统理查德·尼克松（Richard Nixon）大量提供了这一药品。德赖弗斯还在自己的医学专著中大力推广苯妥英钠。经过多年的实践和宣传，苯妥英钠才得到了医学界的公认。2008年，FDA警告这一药品可能有潜在副作用，但目前还不清楚副作用是不是该药造成。2011年，苯妥英钠的注射剂型加了警告标志。
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甲苯丙醇对动物安定作用的启示：镇静药安宁（甲丙氨酯）的发现
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甲丙氨酯（Miltown，安宁，眠尔通）为1950年5月，由伯纳德·约翰·路德维格（Bernard John Ludwig）和弗兰克·米兰·伯杰（Frank Milan Berger）首先在卡特产品（Carter Products）公司合成。这个公司的一个下属公司华莱士实验室（Wallace Laboratories）公司购买了许可权，并参考新泽西州的城市名米尔敦（Milltown），把产品命名为Miltown。本品于1955年上市，迅速成为精神领域的重磅产品，尤其受到好莱坞影星们的喜爱。
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20世纪40年代中期，伯杰（Berger）博士在一家英国药企的实验室工作，研究青霉素长期存放的防腐剂。他注意到甲苯丙醇对实验室的啮齿类小动物有安定作用。他发表了相关的研究论文，但本品有着一些缺陷。半衰期短，活性差，对脊髓比对脑有更大的作用。
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到华莱士实验室公司以后，他与化学家路德维格博士合作，合成了安宁。1955年12月，在密西西比州立医院进行的100多名患者的临床试验，取得了巨大的成功。从而原来治疗精神性疾病的水疗法、休克疗法等均被停用了。本品具有松弛与安静双重的作用，药品公司打出宣传语：“Relaxes both mind and body”。
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1956年，本品被发现可治疗嗜酒精患者。1957年，单在美国，本品就开出了3600万个处方，生产了10亿片药品。
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今天的毒理学家分析出安定（地西泮，商品名Soma）这种药物的代谢产物之一是异丙基甲丁双脲。而后者是一种肌松药，并有滥用现象。而甲丙氨酯的前药——甲丁双脲由美国家用产品公司（American Home Products Corporation）上市，异丙肌甲丁双脲也随之上市。
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1960年，卡特产品公司和美国家用产品公司被以垄断中度镇静药市场的名义提起诉讼。美国政府判定卡特产品公司相关专利可以供其他企业随意使用，不得收取专利许可费用。
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