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没有多久,药理部反馈信息:这一化合物有镇静、抗焦虑、松弛肌肉的作用,比市场上的安宁、巴比妥等效果都要好!于是罗氏公司盯住Ro-50690展开了后续的研究,并命名为氯氮(chlordiazepoxide)。1958年5月,施特恩巴赫申报了化合物专利。
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氯氮有类似巴比妥的抗惊厥作用,但催眠作用较弱。在42家医院中,包括慢性酒精中毒的众多精神和神经性疾病的患者接受了氯氮的治疗。患者的焦虑、紧张情绪得到了显著缓解。氯氮可以治疗感情混乱而不会影响到人的思维能力。帮助人们缓解上瘾情形。1959年,2000名内科医师用它治疗了近20 000名患者,效果显著。
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1960年,本品以氯氮(Librium)为商品名在英国上市。随后在世界范围内上市,并且销量节节攀升,迅速成为重磅炸弹品种。
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罗氏公司在研发氯氮的过程中,合成了3000个相关的化合物,但只有氯氮和地西泮两个获得了成功[10]。1963年,地西泮(diazepam,Valium,安定)上市后,其他企业也跟进研究。因为药效是氯氮的2.5倍,所以很快销售额超过了氯氮。
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惠氏公司也在氯氮的基础上,开发出了奥沙西泮(oxazepam)。治疗睡眠障碍的硝基安定(mogadon)于1965年上市;替马西泮于1969年上市;盐酸氟胺安定,商品名为Dalmane,于1973年上市。
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到了1983年,共有17种苯氮类药物上市,销量超过了每年30亿美元。而今天已经有29种同类药物上市了。对于焦虑、失落、失眠和压力大等症状,药物需要长期服用,甚至要数年。到20世纪70年代,苯氮类药物成为临床上最常用的处方药,估计有美国1/5的女性和1/10的男性都服用它们。
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出自诺贝尔奖获得者之手:第一代抗组胺药(芬苯扎胺、美吡拉敏)的发现
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1910年,英国科学家亨利·哈利特·戴尔(Henry Hallett Dale,1875—1968)和助手从哺乳动物组织中提取出来的组胺,并命名为Histamine。后来戴尔因发现乙酰胆碱获得1936年诺贝尔奖。
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组胺是第一种从哺乳动物组织中提取的生物活性胺。化学式是C5H9N3,相对分子质量是111。以无活性的结合型存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中,以皮肤、支气管黏膜、肠黏膜和神经系统中含量较多。当机体受到理化刺激或发生过敏反应时,可引起这些细胞脱颗粒,导致组胺释放,与组胺受体结合可引起痒、打喷嚏、流鼻涕等现象,并可引起肺、心脏、血管等多项相关生理反应。
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第一个抗组胺药是由意大利籍瑞士生理学家丹尼尔·博韦(Daniel Bovet,1907—1992)发现的,他花了几年的时间研究箭毒,分离了琥珀酰胆碱,并就此发表了在化学神经递质领域具有重大影响的论文,使他获得了1957年的诺贝尔生理学或医学奖。
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在小时候,博韦就用家里储食品的罐子种蘑菇,并极其仔细地记录下生长情况。百浪多息上市后,博韦与同事就合成了数百个相应的衍生化合物。在研究抗生素的过程中,博韦把注意力转向了抗过敏药物。
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1929—1947年,博韦在巴斯德研究所工作,参与了抗组胺药物的研究工作。在豚鼠肠模型上,筛选大量可以对抗组胺作用的化合物[11]。其中一个苯氧基乙胺衍生物引起了研究者的注意,但它的毒理过大。法国药企罗纳普朗克( Rhône-Poulenc,后来的安万特)对化合物进行修饰,终于得到化合物芬苯扎胺,可以消除豚鼠过敏反应。本品以Antergan商品名上市,成为第一个抗组胺药物。然后药企通过结构修饰,得到了新的化合物美吡拉敏,也推向市场,商品名为neo-Antergan。
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受到市场的鼓励,一百多个抗组胺化合物迅速进入研发阶段。组胺可以引起过敏症和过敏反应,而抗组胺药可以控制过敏症状,包括干草热、季节性鼻炎等,使风疹、水肿、瘙痒等症状得到缓解。但同时也引起嗜睡等不良反应。
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获得销售分成的新药:苯海拉明
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乔治·里夫斯彻(George Rieveschl,1916—2007)于1940年获得辛辛那提大学博士学位并留校任职。1943年,他在研究组胺时,他的学生弗雷德·休伯(Fred Huber)合成了一个化合物苯海拉明(diphenhydramine)。帕克戴维斯公司(Parke,Davis and Company)在豚鼠模型上检测到本品有解痉效果,于是从里夫斯彻处受让了专利,并约定:在专利期限内,从每年销售额中拿出5%作为专利费。1946年,本品上市,商品名为Benadryl。
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1947年,乔治·里夫斯彻被帕克戴维斯公司聘用,担任研究部主任,并领导研发部门开发了邻甲基苯海拉明(orphenadrine)。通过专利费,里夫斯彻获得了数千万美元,其中大部分被捐献给辛辛那提大学。
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苯海拉明通过结合毛细血管上的H1组胺受体发挥药理作用,但它还能通过血脑屏障引起嗜睡。对苯海拉明相似物的研究导致苯吡烯胺等抗组胺药物被发现。1960年,研究发现苯海拉明可以抑制神经递质血清素的重摄取。这个发现成为研发抗抑郁药物的重大线索,并最终导致氟西汀(百忧解)的发现。
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从抗过敏药到晕车药:茶苯海明的发现
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