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脊髓灰质炎疫苗研制的关键难题是如何制备充足的病毒用于临床试验研究，以及如何进行疫苗的大规模生产。1948年，哈佛大学的约翰·富兰克林·恩德斯（John Franklin Enders，1897—1985）、托马斯·胡库·韦勒（Thomas Huckle Weller，1915—2008，第一个发现水痘病毒）和弗雷德里克·查普曼·罗宾斯（Frederick Chapman Robbins，1916—2003）解决了这一难题。
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约翰·恩德斯是家中的长子，他父亲是哈特福德国家银行CEO，因处理过马克·吐温的财务事宜，他们家还以朋友的身份接待过这位大文豪。恩德斯自小在金融和文学的环境中成长，相比而言，接触的科技知识较少。然而，他有一位当内科医生的叔叔经常拜访他们家，并向小恩德斯介绍了许多医学知识。
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上学后的恩德斯在文学和生物学方面成绩优秀，但数学和物理方面则遇到了困难。他于耶鲁大学毕业后，并没有找到明确的事业目标，而是过了几年飞行、航海等冒险与旅游休闲相结合的生活。在“一战”中，他参加了空军并担任上尉。“一战”后，他先后从事过包括房地产在内的几种职业，但仍找不到目标。后来他转而研究了三年哲学，在这期间，他与几个哈佛医学生以及细菌免疫学部的指导教师休·沃德（Hugh Ward）合租一个房子，并与几人成为朋友。由于受到休•沃德的影响，恩德斯迅速对生物学产生了兴趣，有时，他会在晚上随休•沃德一起去实验室，以极大的热情观摩细菌学试验。
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于是休·沃德把恩德斯推荐到部门主管汉斯·津瑟（Hans Zinsser）教授门下学习微生物学。从1927年至1937年，恩德斯在哈佛大学从事肺炎球菌的研究。1937年，当局指示多个研究机构展开对腮腺炎病毒的研究，恩德斯也就此转向了病毒学的研究，他的团队证实鸡胚中可以接种腮腺炎病毒。在此期间，托马斯·韦勒（Thomas Weller）接受他的指导，学习病毒的培养技术。而弗雷德里克·罗宾斯（Frederick Robbins）此时也在哈佛大学学习。珍珠港事件后，韦勒和罗宾斯作为军医参加军队，韦勒还取得了少校军衔。战后，韦勒来到波士顿儿童医院，罗宾斯则仍在军队工作。
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1946年，恩德斯受邀来到波士顿儿童医院创建传染病学研究实验室，而在此之前，他的学生韦勒已经在这所医院工作，所以就把他调来自己部门。1948年，罗宾斯担任病毒疾病国家研究委员会市级研究员，他与恩德斯、韦勒合作研究病毒的培养方法。
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他们经过论证，希望采用非神经组织或非有机体（如鸡胚）等培养繁殖病毒，经过讨论，他们还加入了青霉素来防止细菌的污染。通过逐步递减的办法，每三四天更换一些培养基质，最终实现了腮腺炎病毒在组织上的培养。1948年，他们又成功地实现了脊髓灰质炎病毒在组织上的培养和繁殖，这为大规模制备脊髓灰质炎病毒提供了保障[13]。因为这一贡献，恩德斯、韦勒与罗宾斯三人共享了1954年的诺贝尔生理学或医学奖。
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1944年，伊莎贝尔·梅里克·摩根（Isabel Merrick Morgan，1911—1996）在约翰·霍普金斯大学的病毒学小组工作。她在神经组织中培养病毒，并以甲醛杀死病毒，制成脊髓灰质炎疫苗。这种疫苗可以使猴子产生免疫力。虽然她没有进一步展开人体试验，但其他研究人员开始了灭活病毒免疫方法的人体试验。可惜成果均不显著，还出现了许多意外事件，直到索尔克（Salk）疫苗的出现。
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索尔克（Salk）疫苗问世
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小托马斯·弗朗西斯（Thomas Francis, Jr.，1900—1969）是第一个分离流感病毒的美国人。1941年，他受邀加入新成立的密歇根大学公共卫生学院。同年，乔纳斯·爱德华·索尔克（Jonas Edward Salk，1914—1995）来到这里，在弗朗西斯的指导下进行病毒研究的博士后工作。索尔克毕业后留校工作，从事病毒（包括流感病毒等）研究工作。他与弗朗西斯一起完善了一种流感疫苗并大规模用于军队。
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1947年，索尔克成为匹兹堡大学病毒研究实验室主任。1948年，他得到国家小儿麻痹症基金会的资助，开始了脊髓灰质炎疫苗的研究工作。他收集了125个病毒样本，并进行分类。他发现脊髓灰质炎病毒可以分为3个不同的分型，若要有效预防病毒感染，相应的疫苗要能够对3种病毒株都有效。
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因为采用了恩德斯等人的组织培养方法，索尔克加快了他的研究进度。他使用摩根的甲醛灭活法，并尽可能保持病毒的完整性以激发接种后人体的免疫反应[14]。1952年7月，索尔克在43名已经从脊髓灰质炎病毒感染中恢复来的儿童身上试验疫苗。他发现接种后，儿童血清中都出现了抗体的升高。于是他开始在志愿者身上试验疫苗，包括他自己、他妻子和他的孩子。志愿者全部获得了免疫力，并且没有感染。
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1953年，索尔克在美国医学学会杂志发表了自己的成果[15]，他还在一次会议上宣称“如疫苗出现问题，自己负全部责任”。为了推广疫苗，索尔克没有申请相关的专利保护。他的积极宣传赢得了广泛的信任。
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加拿大多伦多大学下属康诺特医学研究实验室（Connaught Medical Research Laboratories）的三位学者约瑟夫·F.摩根（Joseph F. Morgan，1918—1976）、海伦J.莫顿（Helen J.Morton）和雷蒙德·C.帕克（Raymond C. Parker，1903—1974）开发出了“Medium 199”这一纯化学合成的培养基，包含60多种营养成分，用以研究细胞营养和癌症。阿瑟·E.富兰克林（Arthur E. Franklin）发现它对猴肾细胞培养的脊髓灰质炎病毒有很好的作用。莱昂内·N.法雷尔（Leone N. Farrell）进一步把培养瓶放在摇床上，成为病毒培养的“多伦多方法”。
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这一培养基给了美国国家小儿麻痹症基金会（NFIP）信心，使其于1953年下决心资助索尔克疫苗的临床研究。
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1954年4月，在NFIP、礼来公司、康诺特（Connaught）实验室和帕克戴维斯（Parke-Davis）公司等单位的通力合作下，一个全国性的疫苗人群试验展开了。虽然一个药企生产的疫苗因为混入了未灭活的病毒株而引起了200人的感染，并有11人死亡。但组织者立即采取措施，对疫苗的生产进行了标准化，从而保证了试验的质量。
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索尔克的老师弗朗西斯担任了临床试验的领导者，这次大规模的临床试验预计花费超过了1700万美元，志愿者包括美国、加拿大等地的180万人。而康诺特实验室前后生产了3000升的“Medium 199”培养基。
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最终的结果是令人振奋的，60%~70%的受试者获得了免疫力。1955年4月12日，弗朗西斯面对广播和电视宣布试验取得成功，随之疫苗获得FDA批准，当年就有400万人接种。脊髓灰质炎病毒感染者迅速从当年的28 985人降低到1957年的5894人。到1959年，有90多个国家采用了索尔克的疫苗。
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疫苗研究成功后，索尔克成为民众心目中的英雄。但他的疫苗是在其他研究者的工作上才成功的，索尔克却没有提及其他人的工作，这使许多人对索尔克不满。这也是恩德斯决心自己研发麻疹疫苗的原因之一。
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萨宾（Sabin）口服疫苗
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1954年阿尔伯特·布鲁斯·萨宾（Albert Bruce Sabin，1906—1993）在国家小儿麻痹症基金会的支持下，开始在人体试验自己的减毒活疫苗。这种活疫苗可以在肠道内大量复制，产生抗体，但不会影响神经系统。
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索尔克的灭活病毒疫苗上市后，萨宾仍坚持认为自己的口服疫苗更有效，甚至为此引发了更多的矛盾，甚至与国家小儿麻痹症基金会闹翻。1958年，萨宾与苏联科学家合作，在苏联及东欧一些国家展开口服疫苗的临床试验并获得了成功。
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1960年，美国及加拿大也开始了口服活疫苗的人群试验，但在1962年，因为各种分歧，未能批准。到1982年，在信服的临床资料面前，索尔克本人也称萨宾口服活疫苗非常有效，可以在发展中国家推广。这时美国才批准口服活疫苗上市。
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疫苗发现者未获诺贝尔奖
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1955年和1956年，索尔克都被提名诺贝尔奖，但因临床效果未确证而推迟。20世纪60年代，索尔克和萨宾以及疫苗研究过程中的合作者也被提名诺贝尔奖，不过，诺贝尔奖评审委员会讨论认为，他们的工作只是利用了别人的科学发现和发明，技术上也没有突出的创新，因此不予考虑。
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1998年10月20日，FDA推荐儿童仅使用索尔克注射疫苗，不允许口服疫苗的使用。因为美国现在的脊髓灰质炎疾病多是由变异的口服活疫苗引起的。
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