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1700554143 最终的结果是令人振奋的,60%~70%的受试者获得了免疫力。1955年4月12日,弗朗西斯面对广播和电视宣布试验取得成功,随之疫苗获得FDA批准,当年就有400万人接种。脊髓灰质炎病毒感染者迅速从当年的28 985人降低到1957年的5894人。到1959年,有90多个国家采用了索尔克的疫苗。
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1700554145 疫苗研究成功后,索尔克成为民众心目中的英雄。但他的疫苗是在其他研究者的工作上才成功的,索尔克却没有提及其他人的工作,这使许多人对索尔克不满。这也是恩德斯决心自己研发麻疹疫苗的原因之一。
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1700554147 萨宾(Sabin)口服疫苗
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1700554149 1954年阿尔伯特·布鲁斯·萨宾(Albert Bruce Sabin,1906—1993)在国家小儿麻痹症基金会的支持下,开始在人体试验自己的减毒活疫苗。这种活疫苗可以在肠道内大量复制,产生抗体,但不会影响神经系统。
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1700554151 索尔克的灭活病毒疫苗上市后,萨宾仍坚持认为自己的口服疫苗更有效,甚至为此引发了更多的矛盾,甚至与国家小儿麻痹症基金会闹翻。1958年,萨宾与苏联科学家合作,在苏联及东欧一些国家展开口服疫苗的临床试验并获得了成功。
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1700554153 1960年,美国及加拿大也开始了口服活疫苗的人群试验,但在1962年,因为各种分歧,未能批准。到1982年,在信服的临床资料面前,索尔克本人也称萨宾口服活疫苗非常有效,可以在发展中国家推广。这时美国才批准口服活疫苗上市。
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1700554155 疫苗发现者未获诺贝尔奖
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1700554157 1955年和1956年,索尔克都被提名诺贝尔奖,但因临床效果未确证而推迟。20世纪60年代,索尔克和萨宾以及疫苗研究过程中的合作者也被提名诺贝尔奖,不过,诺贝尔奖评审委员会讨论认为,他们的工作只是利用了别人的科学发现和发明,技术上也没有突出的创新,因此不予考虑。
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1700554159 1998年10月20日,FDA推荐儿童仅使用索尔克注射疫苗,不允许口服疫苗的使用。因为美国现在的脊髓灰质炎疾病多是由变异的口服活疫苗引起的。
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1700554161 极简新药发现史 [:1700552709]
1700554162 病毒发现者亲自主导疫苗开发:麻疹疫苗的发现
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1700554164 对于麻疹(measles)的最初科学描述见于波斯医师拉齐斯(Rhazes,860—932)出版的著作《天花与麻疹》,从而将二者区分开。欧洲殖民者将本病引入美洲,给当地土著居民带来了极大灾难。1529年,麻疹使古巴近三分之二的人口死亡。两年后,洪都拉斯一半人口因本病死亡。在19世纪,五分之一的夏威夷人,三分之一的斐济人,几乎全部的安达曼群岛居民死于麻疹。
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1700554166 1954年,约翰·富兰克林·恩德斯(John Franklin Enders)和托马斯·查默斯·皮布尔斯(Thomas Chalmers Peebles,1921—2010)在一个11岁的小男孩大卫·埃德蒙斯通(David Edmonston)身上分离出一株麻疹病毒,并在鸡胚上接种成功。因为在脊髓灰质炎疫苗开发上与索尔克(Salk)产生不快,所以恩德斯决定自己主导麻疹疫苗的开发。
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1700554168 一生开发了40余种疫苗的美国默克药业的疫苗专家莫里斯·拉尔夫·希勒曼(Maurice Ralph Hilleman,1919—2005)研制了减毒活疫苗的大规模生产工艺。1960年10月,恩德斯等人开始在美国和尼日利亚开展数千人的临床试验,并于1961年取得了成功[16]。疫苗于1963年上市。
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1700554170 随后,辉瑞公司又推出了一个灭活疫苗。麻疹疫苗的上市,每年挽救了百万计的生命。
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1700554172 因为病毒变异,麻疹近来又有流行的征兆。2007年,在日本发现麻疹患者,当局被迫封闭了几个大学防止流行。以色列也在当年诊断出多达1000余病例。
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1700554174 极简新药发现史 [:1700552710]
1700554175 从毒气到化疗药物,生化战争的副产品:氮芥的发现
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1700554177 早在1919年,科学界即发现了芥子气(硫芥,mustard gas或dichlorodiethyl sulfide)可以抑制机体的造血功能。美国宾州大学的研究团队通过在“一战”中因芥子气丧生的75名士兵进行尸检后发现,血液中的白细胞数量下降明显。于是美国科学研究与发展办公室(American office of scientific and development)开始资助耶鲁大学的一个团队进行相关的生物化学研究。耶鲁大学药理学博后阿尔弗雷德·扎克·吉尔曼(Alfred Zack Gilman,1908—1984)和药理学博士路易斯·桑福德·古德曼(Louis Sanford Goodman,1906—2000)参与了研究工作。
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1700554179 吉尔曼和古德曼两人在20世纪30年代就建立了亲密友谊,1941年,两人共同出版了The Pharmacological Basis of Therapeutics,当年,吉尔曼的儿子阿尔弗雷德·古德曼·吉尔曼(Alfred Goodman Gilman,1941—2015)出生,其中间名字就借用了古德曼的姓,代表两人的友谊。阿尔弗雷德·古德曼·吉尔曼跟随父亲和古德曼从事药理学和生理学研究,并于1994年因G蛋白的研究获得诺贝尔生理学或医学奖。
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1700554181 虽然化学武器在“一战”后签订的几内亚协议中被禁止使用,但多个国家仍担心受到化学武器的攻击。1941年,耶鲁大学和美国国防部签订协议,从事生化武器相关研究。吉尔曼和古德曼被分配去研究氮芥[包含有HN1: bis(2-chloroethyl)ethylamine、HN2: bis(2-chloroethyl)methylamine和HN3: tris(2-chloroethyl)amine几个类型]。他们观测到氮芥对小鼠血细胞、骨髓的反应后,邀请了同事托马斯·多尔蒂(Thomas Dougherty)构建小鼠肿瘤模型,以检测氮芥对肿瘤的作用。
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1700554183 结果他们发现氮芥在小鼠安全剂量范围内,对移植的淋巴瘤有效,一方面对小鼠肿瘤起到抑制作用,同时又明显延长了小鼠生命。1942年,他们与纽黑文医院(New Haven Hospital)的临床医生合作,给一位对放疗没有效果的肿瘤患者静脉注射氮芥HN3,一个月后,肿瘤症状大为好转。虽然几个月后,患者病情再次恶化并最终死亡,但大规模的临床试验展开了。
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1700554185 1943年,芝加哥大学医学院的查尔斯·斯珀尔(Charles Spurr)等人使用氮芥HN2开展了一项临床试验。在霍奇金淋巴瘤患者身上得到了很好的效果。大卫·卡诺夫斯基(David Karnovsky)又开展了一项试验,比较HN2与HN3的疗效。从结果判定,HN2的效果稍好一些。后来,HN2被命名为氮芥(Mustine或Chlormethine)上市[17]。
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1700554187 第二次世界大战期间,德军于1943年空袭意大利港口巴里,其中一只炸毁的船上有芥子气,芥子气泄漏引起更大危害。美国海军陆战队的化学战药物顾问斯图尔特·弗朗西斯·亚历山大(Stewart Francis Alexander)中校被派去调查情况,经过对617名受害者进行的检查发现,芥子气抑制人体内淋巴细胞和髓细胞,严重的会导致死亡。亚历山大关于芥子气中毒的调查结果进一步证实了氮芥的抗肿瘤功能。
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1700554189 氮芥被广泛应用于临床,这是最早的化疗药物之一。氮芥后来被归结为烷化剂,成为重要的抗癌药家族的一员。它通过与DNA鸟嘌呤N7位结合,交联DNA双链,阻止其正常复制,从而中止细胞的生命周期。直到今天,氮芥仍然是肿瘤学家进行化疗的一个强有力的武器——它被用来治疗霍奇金病、白血病和脑瘤,氮芥的发现被认为是化疗的开端,打开了化疗药物发现之门。
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