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李敏求（Min Chiu Li，1919—1980）曾在沈阳学医，后于1955年加入美国癌症研究所，成为罗伊·赫兹（Roy Hertz）的助手。在此之前，李敏求已经用甲氨蝶呤治疗肿瘤患者，并发现患者用药后，尿中的人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）会下降。他猜测这是因为肿瘤细胞会分泌hCG，而治疗措施使肿瘤细胞死亡，结果尿中hCG水平下降，使得hCG可以成为肿瘤治疗的评判指标。
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1956年，他们用甲氨蝶呤治疗女性的绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，取得了很大成功[19]，说明甲氨蝶呤单独使用也可以治疗肿瘤。
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源于天然植物的降糖药：癸烷双胍
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山羊豆类植物，如法国丁香是古代的“民间偏方”，很早就被用于治疗糖尿病，其中有效成分是双胍类化合物。这类化合物可以从类似植物药材中提取，其中包括法国丁香、芦荀等。
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19世纪末期，人们从这些天然植物中提取了胍类化合物。后来发现孕酮的德国生物化学家卡尔·海因里希·斯洛塔（Karl Heinrich Slotta，1895—1987）在“一战”结束后，到维也纳大学攻读博士学位。卡尔·斯洛塔通过在胍基上增加聚亚甲基链，合成了缩二胍类化合物，并发现这类化合物具有降糖作用。
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与约瑟夫·梅灵一起发现胰腺降糖作用的奥斯卡·闵可夫斯基（Oskar Minkowski）曾在波兰开了一家诊所。1926年，E.弗兰克（E. Frank）在这家诊所工作。弗兰克用双胍类药物做了降糖药的临床试验，并发现癸烷双胍（Synthalin）有不错的降糖效果。
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1927年，加拿大蒙特利尔传出消息，癸烷双胍治疗糖尿病有效。同年，美国糖尿病治疗和管理的先驱埃利奥特·普罗克特·乔斯林（Elliott Proctor Joslin，1869—1962）也在美国发表研究结果说其有降糖效果。同年，柏林的先灵药业（Schering AG）把它推向市场，治疗轻度糖尿病。但它具有较大肝毒性和肾毒性。先灵药业公司的研究者于是将其聚亚甲基链稍加延长，形成了另一个化合物，被命名为癸烷双胍二号（Synthalin B）推向市场。但其肝毒性仍无法解决。结果二者先后在20世纪30年代和40年代退出市场。
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后来微生物学家发现锥虫生长繁殖过程中会需要大量的葡萄糖，于是研究人员开始研究癸烷双胍治疗锥虫病。经过结构修饰，得到了潘他米丁（Pentamidine）这种药物，用于治疗锥虫病。目前潘他米丁也用于治疗艾滋病（AIDS）引起的肺原虫感染。
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利尿药项目的失败产品：降糖药苯乙双胍
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美国氰胺公司立达实验室（Lederle Laboratories）的研究团队于20世纪40年代末积极开发乙酰唑胺（acetazolamide），这种碳酸酐酶抑制剂，原意用来利尿，但后来发现对于治疗青光眼、心脏性水肿、药源性水肿、脑水肿，乃至癫痫小发作和高原性反应有效。与立达实验室竞争的是美国维生素集团，在这里，西摩·莱斯特·夏皮罗（Seymour Lester Shapiro，1916—1961）领导了一个团队，从β-苯乙嗪（betaphenyl ethyl triazine）入手，研究利尿药。并且已经完成了产品的临床前药理毒理研究，还开始了临床研究。不过，1952年，乙酰唑胺以“Diamox”为商品名上市。夏皮罗团队对比了自己正在临床试验的产品与乙酰唑胺的效果后，发现自己的产品效果不及对方好，于是美国维生素集团决定中止这一新药研发项目。
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于是，夏皮罗团队手头只剩下了一些三嗪类化合物（triazine）及相关资料，其中就有β-苯乙双胍（beta phenetheylbiguanide）。受挫的团队正好还有降糖药的研发项目，于是抱着试试看的想法，做了相关化合物的降糖动物实验，发现结果不错，于是转变方向，把它推向降糖药。1958年临床试验显示这一化合物治疗糖尿病有效，但有一定的消化道不良反应。当年，这一化合物以苯乙双胍（phenformin）为通用名，由瑞士汽巴-嘉基（Ciba-Geigy）药业作为降糖药推向市场，商品名为DBI。在10余年内，成为销量排名第二的降糖药品种。不过，夏皮罗本人患有1型糖尿病，本品对此无效，后夏皮罗因本病去世。
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但因为它可以引起乳酸中毒，甚至引起死亡。20世纪70年代，FDA下属研究机构建议禁止苯乙双胍，但汽巴-嘉基公司持有异议。1977年7月，美国FDA正式通知全国医生，要求医生们在90天之内，为自己负责的糖尿病患者更换药物，禁止再使用苯乙双胍，正式将其撤下市场。但直到目前，中国、意大利、巴西等多个国家仍在使用。
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被遗忘二十余年的葡萄糖吞噬者：二甲双胍的发现
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而另一降糖药二甲双胍则没有苯乙双胍的副作用。除了降糖外，它还能够保护心血管。它可以降低低密度脂蛋白（LDL）和三酰甘油的水平，并且不影响体重。二甲双胍的副作用小，较少引起低血糖，不良反应通常为消化道的不适。
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1922年，埃米尔·沃纳（Emil Werner）和詹姆斯·贝尔（James Bell）首先报道了二甲双胍（Metformin），他们通过合成N,N-二甲基胍得到。1923年，英国爱丁堡的一些研究者确定了山羊豆碱（从芦荀中提取分离）的结构。而山羊豆碱的结构与二甲双胍相似。
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乔治斯·唐雷（Georges Tanret）在1927年发表了自己对于山羊豆碱降糖的动物实验结果。1929年，卡尔·海因里希·斯洛塔（Karl Heinrich Slotta）和同事通过兔子模型研究缩二胍化合物的降糖作用，发现二甲双胍作用最强。但对二甲双胍以及癸烷双胍等化合物的研究，很快被胰岛素研究热潮所淹没。癸烷双胍又因毒性大而退市，而二甲双胍则被遗忘了20年之久。
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20世纪40年代末，二甲双胍重新引起人们的重视。1950年，人们发现二甲双胍不会降低动物的血压及心率。同年，菲律宾医生欧塞维奥·加尔恰（Eusebio Garcia）相信二甲双胍具有抗感染、抗病毒、对抗疟疾以及退热和止痛作用，于是他用二甲双胍治疗流感，结果发现患者的血糖降低了，但并未引起其他的不良反应。
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法国内科医生、糖尿病专家让·斯特内（Jean Sterne）在医院实习时，就研究山羊豆碱的降血糖作用。后来他在巴黎阿伦实验室（Laboratoires Aron）工作，开始从事双胍类化合物降血糖的研究。1957年，斯特内发表了二甲双胍的临床研究结果，证实有优异的降血糖效果。他为二甲双胍起名“Glucophage”，意为葡萄糖吞噬者[20]。
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1958年，它被引入英国，由阿伦实验室在英国的罗纳（Rona）分支机构销售。其他双胍类药物也很快进入市场，但20世纪70年代，苯乙双胍等均因副作用而退市，二甲双胍也受到了影响。1976年，牛津大学教授罗伯特·特纳（Robert Turner）等人领衔，开始了史上最大的糖尿病临床研究：英国糖尿病前瞻性研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study），从流行病学角度，对糖尿病治疗进行前瞻性研究。研究从1977年开始，直到1998年才出正式的报告，对二甲双胍的治疗作用给予充分的肯定。在此期间，多个研究团队也对二甲双胍进行了深入研究，得到了非常好的结论。而美国直到1994年才批准二甲双胍，由百时美-施贵宝公司推出。二甲双胍目前还是世界上处方最多的降糖药。2010年美国就开出了4800万个二甲双胍仿制药处方。
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参考文献
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