1700554289
[17]GRAFF I, KARNOFSKY D A, et al. The clinical and pathologic effects of the vesicant nitrogen and sulfur mustards[J]. Federation proceedings, 1946, 5(1Pt 2)
:221.
1700554290
1700554291
[18]S. FARBER S, D’ANGIO G, EVANS A, et al. Clinical studies on actinomycin D with special reference to Wilms’ tumor in children[J].Annals of the New York Academy of Sciences, 1960, 89: 421-425.
1700554292
1700554293
[19]HERTZ R, LI, MC, et al. Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma[J]. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1956, 93(2)
:361-366.
1700554294
1700554295
[20]STERNE J. Treatment of diabetes mellitus with N,N-dimethylguanylguanidine (LA.6023, glucophage)[J]. Therapie, 1959, 14
:625-630.
1700554296
1700554297
1700554298
1700554299
1700554301
极简新药发现史 第4章维生素的发现
1700554302
1700554303
古埃及人们发现动物肝可以治疗夜盲症。我国古代《黄帝内经》则认为“五谷为养，五果为助，五畜为益，五菜为充”，提倡“谨和五味”，均衡膳食。随着后来科学研究，人们发现机体内有众多矿物质（电解质）和营养素在代谢、生长和日常健康中起到重要作用。而维生素是最重要的一类，目前维生素作为重要的药物，应用于临床治疗。
1700554304
1700554306
营养素缺乏还是细菌致病：在爪哇国（岛）发现的维生素B1
1700554307
1700554308
在19世纪，化学家和生理学家研究了食物组成和人体、动物的营养需求，发现蛋白质、脂肪、淀粉和糖氧化时提供能量。并且骨骼中包括高密度的氧化钙和磷酸盐。另外，人体还有一些必须矿物盐，而食物的多样化可以有效地摄入这些物质。
1700554309
1700554310
从现在来看，当时的发现不断提示我们需要一些营养物质，所以远航的水手在10~20周一直食用固体食物后，一般会发生坏血病，表现为体弱、关节痛、牙齿松动和皮肤上现血斑，并且会突然死亡。但如果船员们能够及时达到岸上，食用新鲜水果和绿色蔬菜的话，就会很快康复。
1700554311
1700554312
而另一种疾病，脚气病（Beriberi，与足癣不同）则与限制性饮食有关。脚气病首先表现在脚和腿的感觉失去，然后各种各样的躯干水肿、呼吸困难，最后引起心力衰竭。它通常与大米饮食有关，最初见于中国和日本的医学著作里的描述，欧洲只在他们的亚洲殖民地才能发现这种疾病。
1700554313
1700554314
1803年，托马斯·克里斯蒂（Thomas Christie），一个内科医生服役于驻扎在斯里兰卡的英国军队，在笔记中写道：治疗脚气病需要多样化的营养，虽然给予酸性水果可以治疗坏血病，但却不能治疗脚气病，它应当是与另外一种复杂化合物有关。这一预见性诊断直到100年后才得以证实。因为随后巴斯德的学说取得巨大成就，人们以为每种疾病都与微生物有关。虽然这期间有人意识到吃粗米不得脚气病，但科学界和医学界人士均认为这是一种特定致病菌引起的疾病。这种认识最终为艾克曼（Eijkman）等人的研究所改变。
1700554315
1700554316
克里斯蒂安·艾克曼（Christian Eijkman，1858—1930）出生于荷兰奈凯尔可，是当地学校校长家的第七个孩子。在奖学金的支持下，他学习军医。1883年毕业后，他被安排到当时的荷属东印度群岛服役。但在爪哇岛时，他染上了疟疾，于1885年被迫回到欧洲。回到欧洲后，他先到E.福斯特（E. Forster）在阿姆斯特丹的实验室工作。又跑去柏林找著名的微生物学家罗伯特·科赫（Robert Koch）学习微生物学。在柏林科赫的实验室，艾克曼遇到了由荷兰政府派去科赫实验室学习的A.C.佩克耳哈林（A. C. Pekelharing）和C.温克勒（C. Winkler），两人学成后将去荷属东印度群岛研究脚气病（方法是寻找到致脚气病的细菌）。
1700554317
1700554318
于是，1886年，艾克曼随两人再次踏上了爪哇岛。他们在一家医院建立了一个专业的实验室，展开了忙碌的工作。脚气病患者起初为腿部不适，最后可能因心脏衰竭而死亡。脚气病在亚洲地区多见，荷兰本地从未听闻，士兵们都是到印尼以后才患病的。佩克耳哈林希望通过使用科赫法则来找到致病菌，从而对症下药攻克这个病症。经过八个月的工作，他觉得自己已经验证患者血液中有种细菌；分离培养出了这种细菌；把培养物注射给兔子和狗，也观察到了类似脚气病的症状。于是，佩克耳哈林和温克勒带着这一“致病菌”成果回国。在他们的建议下，艾克曼开始主持实验室工作。同时，艾克曼还成为当地一所医学院校的校长，于是他从军队编制中脱身，全力展开科研工作。
1700554319
1700554320
但是，在佩克耳哈林和温克勒回国后，艾克曼并未重复出他们的结果。为了进一步开展实验，他把实验动物换成价格较低廉的鸡。一开始，不管是否接受注射，小鸡都不会患病，而过了一段时间，所有小鸡都出现一种叫作多发性神经炎的状况，这和人类的脚气病很相似。艾克曼为实验动物模型的成功感到兴奋，但他尝试多种办法，仍无法找到合适的治疗手段。而一段时间后，所有的小鸡都好转了。
1700554321
1700554322
艾克曼与助手细细筛查每一个因素，终于发现，鸡饲料的变化与患病时间是一致的。鸡吃了医院的剩饭一段时间后，开始患病，改为原有饲料后，全部好转。于是他推断，当地大米含有一种引起脚气病的毒素，而大米壳（糙米有银皮，而精米没有）中含有对抗这种毒素的物质。艾克曼甚至发现了这种水溶性“抑菌物质”（水溶性因子）。但因疟疾复发，艾克曼于1896年离开爪哇岛。
1700554323
1700554324
就在艾克曼因健康原因返回荷兰的前几个月，他把自己的发现与阿道夫·沃德曼（Adolphe Vorderman，1844—1902）做了交流，后者是爪哇岛上100多个监狱（监禁所）的健康监察官。沃德曼对各个监狱的伙食与脚气病之间的关系做了一个初步的流行病学研究。他发现吃粗大米的囚犯中，脚气病的发病率为0.01%；而吃精制大米的囚犯中，发病率为2.5%。而各个监狱的卫生环境基本一样，这就从侧面验证了艾克曼推断。
1700554325
1700554326
1896年，艾克曼实验室后继者赫里特·格林斯（Gerrit Grijns），另外一位荷兰医学工作者，对艾克曼的发现进行了验证。他发现，如果只给鸡吃被高压蒸汽锅煮熟后的大米，那么它们也会发展出这种腿虚弱的疾病（多神经炎）。而如果给鸡吃大米壳或者豆类，那么疾病就会康复。于是他总结：一些物质存在于食品中，对于外周神经来说非常重要……这类物质很容易被破坏，很复杂。这是对于维生素最早的描述，但只是荷兰语，并且没能在短时间内传播到其他国家。格林斯与艾克曼多次书信沟通，后者也抛弃了原来的“抗毒素”推断，认识到这是精米中缺少一种对健康来讲不可或缺的物质，缺乏此物质可致脚气病或多发性神经炎。这种物质就是艾克曼发现的水溶性因子，后来的维生素B1。
1700554327
1700554329
饮食实验确证了糙皮病病因：维生素B3（烟酸）的发现
1700554330
1700554331
因为脚气病病因的发现，很多人开始从大米壳中提取这类物质，并准备纯化乃至合成这种物质，他们发现这种物质溶于水和乙醇，可以治疗脚气病，于是他们称之为“水溶性B”。日本的铃木梅太郎［Umetaro Suzuki，1874—1943，曾在埃米尔·菲舍尔（Emil Fisher）实验室学习］取得了很大成绩。
1700554332
1700554333
波兰生物化学家卡齐米尔·芬克（Casimir Funk，1884—1967）曾在欧洲多个国家求学，1910年，他在伦敦从事这方面的研究。第二年他宣布自己提纯了这种物质，他认为这是一个胺类物质，所以命名为vitamine，并且预言包括坏血病、糙皮病及脚气病都与这一类物质有关。
1700554334
1700554335
1914年，美国公共卫生部门的约瑟夫·戈德伯格（Joseph Goldberger，1874—1929），接受政府的任务，开始研究糙皮病在南部地区发病的病因。糙皮病患者在日光照射下会产生严重的皮肤皲裂现象，并有腹泻和精神分裂现象，本病还有一定的死亡率。曾有人认为，本病与玉米饮食有关，当食用发霉的玉米后，就可能发病。1914年，这种病又被认为与传染有关。
1700554336
1700554337
戈德伯格不这样认为，因为没有治疗本病的医生、护士发病，所以本病不可能是一种传染病。他还亲自接触患者，检验是不是一种传染病，而他接触患者后也没有患病，于是验证了他的猜想。另一方面，他发现，在孤独院中提供鸡蛋和牛奶，相关的发病会大大减少。后来在志愿者和患者上的饮食试验都证实了本病与饮食有关的猜想。戈德伯格因这一发现而获得了诺贝尔奖的提名。于是他的团队开始致力于提纯这种物质，但直到1929年他去世也没有成功。后来1935年，这种物质被提纯出来，这就是烟酸，即维生素B3，也称维生素PP。
1700554338
[
上一页 ]
[ :1.700554289e+09 ]
[
下一页 ]