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1700554421 世界各国的卫生组织不断提高健康人每天的维生素C摄入量,美国目前已经达到每天90毫克(成年男子)。因而维生素C作为药品和食品添加剂的用量也越来越大,全世界平均每年需求达到11万吨。
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1700554423 众多中国企业利用二步发酵技术生产维生素C,但市场主要依赖原料出口。由于中国环境压力越来越大,生产成本不断上升,因而出口量也在减少。
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1700554425 极简新药发现史 [:1700552721]
1700554426 动物肝脏中发现的维生素B12
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1700554428 维生素B12的发现与恶性贫血有重要关系。恶性贫血原本主要见于老年人群,通常称为巨幼细胞贫血、比尔默贫血等。19世纪50年代,英国生理学家托马斯·艾迪生(Thomas Addison,1773—1860)描述了恶性贫血这一疾病的症状,包括舌炎、感觉异常、步态异常等。他指出,恶性贫血可能与胃的病理变化有关,有可能是缺乏胃酸的原因。1907年,理查德·克拉克·卡伯特(Richard Clarke Cabot,1868—1939)报告了约1200名恶性贫血患者,死亡率非常高。这种疾病在1926年之前没有治疗的办法。据马里兰大学统计,每年大约有5万名患者因恶性贫血死亡。
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1700554430 临床医生们尝试了各种治疗方法,还曾有医生发现把正常人的胃容物给恶性贫血的患者,患者的病情就能得到好转。当然,这无法作为一种经常性的治疗手段。
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1700554432 1920年,美国生理学家乔治·霍伊特·惠普尔(George Hoyt Whipple,1878—1976)开始研究失血引起的贫血治疗。他用狗诱导失血贫血模型。他首先给狗放血诱导出贫血症状,然后通过喂养不同的食物,观察哪种食物让狗恢复得更快。他发现,红肉与一些蔬菜有效,但新鲜的动物肝脏最好,可以治愈狗贫血。后来他又把动物肝脏作为药品用到恶性贫血的患者上,也有一定疗效,他在1920年发表了文章。
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1700554434 乔治·理查兹·迈诺特(George Richards Minot,1885—1950)是哈佛大学的博士,1923年,他与威廉·帕里·墨菲(William Parry Murphy,1892—1987)合作,把惠普尔的研究成果应用于临床,他们发现治疗失血后的狗的贫血是因为肝脏中的铁,但治疗临床恶性贫血患者是因为提取液中的一种特殊物质。
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1700554436 进一步的研究发现失血后的狗与恶性贫血的发病机制是不同的。维生素B12恰可溶于水,所以给恶性贫血患者喝肝脏提取液是有效的。缺铁性贫血患者并不缺乏维生素,而是因为缺铁导致血红蛋白结合氧的能力下降,给缺铁性贫血的患者喝肝脏提取液完全无效(因为其中虽然含有维生素B12,但不含铁),但吃肝脏是有效的,因为肝脏中含有铁。
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1700554438 于是他们提出了全面的治疗方案,其中一种治疗方案是,患者每天至少吃半磅左右(相当于半斤左右)的肝脏。1926年在一次学会上,两人汇报了他们的成果:45名食用新鲜肝脏的恶性贫血患者,全部治愈。因为这一成绩,惠普尔、迈诺特与墨菲三人共享了1934年的诺贝尔生理学或医学奖。
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1700554440 1928年,哈佛大学的美国生化学家埃德温•约瑟夫•科恩(Edwin Joseph Cohn,1892—1953,后来发现血液分型)得到一种肝脏提取物,使其中的特殊物质有效浓度提高了50~100倍,于是这一方法用于临床,使得患者不再天天吃大量的肝脏。这是临床疗法的一大进步。
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1700554442 肝脏疗法治疗恶性贫血被应用于临床后,哈佛大学的威廉·博斯沃思·卡斯尔(William Bosworth Castle,1897—1990)发现,一些胃切除的恶性贫血患者(食管与小肠相接),使用食用肝脏疗法无效。他还做了一些临床试验,并推测胃黏膜上可能存在一种“内在的因子”,吸收食物中“外在的因子”,即是后来发现的维生素B12。
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1700554444 玛丽·肖·舒马(Mary Shaw Shorb,1907—1990)从小在一位植物学家的邻居影响下,对科学研究产生了兴趣。她于1928年获得了生物学学士学位,经过间断的学习、工作,她于1933年在约翰·霍普金斯大学获得了寄生虫学博士学位。在博士期间,她得到了一种抗原,用于治疗肺炎。因当时抗生素并未普及,所以得到了广泛的应用,这也为她赢得了许多声誉。
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1700554446 她后来有一份工作是培养乳酸菌(lactobacillus lactis dornier,LLD),这是生产酸奶等其他食品必需的。她对培养基中必须添加肝脏提取物的问题产生了兴趣。因为恶性贫血就是通过肝脏提取物治愈的,但当时肝脏中有效因子并没有被提取出来。所以她设想,是否可能通过测定乳酸菌培养的方法,来判定肝脏提取物中有效因子的多少。
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1700554448 美国默克公司的卡尔·奥古斯特·福克斯(Karl August Folkers,1906—1997)来到马里兰大学,在那里他了解到玛丽的想法后,他说服了公司管理层给予了400美元的试验性支持。而玛丽用高效的工作证明了自己的价值。于是美国默克公司持续给予支持,使得玛丽很快建立了乳酸菌测定这种有效成分的方法。基于玛丽的研究,美国默克公司以福克斯为首的团队在3个月内分离了维生素B12。
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1700554450 极简新药发现史 [:1700552722]
1700554451 晒太阳可以治病:维生素D的发现
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1700554453 公元1世纪,古罗马的医生们[如索兰纳斯(Soranus)]就已经注意到了佝偻病的存在。但直到17世纪中叶,因为英国出现佝偻病的区域性流行,医学工作者们才开始用科学的方法观察和描述这种骨骼疾病。丹尼尔·惠斯勒(Daniel Whistler)在1645年,弗朗西斯·格利森(Francis Glisson)在1650年,分别对这一疾病症状做了描述。而1824年,D.舒特(D.Scheutte)开始为佝偻病患者开出鱼肝油这一处方。
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1700554455 丹麦医生尼尔斯·吕贝里·芬森(Niels Ryberg Finsen,1860—1904)在18世纪晚期使用阳光治疗狼疮,还开发出了人工光射线作为治疗手段,结果引起科学界对阳光与健康关系的研究。他于1903年获得诺贝尔生理学或医学奖。
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1700554457 19世纪末,一些医学专家就提出一种观点,认为高纬度地区的许多疾病包括佝偻病,是因为阳光照射不足引起的。同时人们也意识到鱼肝油是一种很好的预防佝偻病的健康食品。另外也有试验表明,照射阳光与食用鱼肝油可以起到相同的治疗效果。后来,阿尔弗雷德·法比·赫斯(Alfred Fabian Hess,1875—1933)进一步提出自己的见解:光等同于维生素。
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1700554459 1919年,德国医生库尔特·胡尔德辛斯基(Kurt Huldschinsky,1883—1940)提出,如果阳光可以治疗佝偻病,那么人工的光线在理论上也能治疗这一疾病,他使用石英-汞灯发出的紫外线治疗佝偻病儿童,取得了很大的成绩。1921年,阿尔弗雷德·赫斯通过对佝偻病的流行病学观察,发现这一疾病与季节性的阳光变化有关系。
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1700554461 1919年至1920年间,英国医生爱德华·梅兰比(Edward Mellanby,1884—1955)在室内用低脂奶和面包喂养小狗,由于接触不到光照,狗身上出现了佝偻病症状。就算给小狗吃含维生素B、C的食品,也不能在短期内改善症状。但他发现患病的狗被喂鱼肝油(cod liver oil,鲟鱼或海鱼肝油)后,就会痊愈,并且鱼肝油还能预防佝偻病。于是他认为,维生素A或者是一种相关的物质(存在于鱼肝油中)可以防止佝偻病的发生。
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1700554463 由于埃尔默·麦科勒姆(Elmer McCollum)在维生素A研究上的成功,约翰·霍普金斯大学在1917年邀请他加入,主持新成立的化学保健系。有人戏称那时的他又矮又瘦,看起来非常不健康,因而不被面试官们看好。第二年,约翰·霍普金斯大学的儿科学教授约翰·霍兰(John Holland)向他咨询是否有佝偻病的动物模型。麦科勒姆向他展示了几个患病的大鼠,并与他探讨佝偻病的机制。两人通过交流,很快开始协作这方面的研究。而两位骨科研究者爱德华·帕克(Edward Park)和保罗·希普利(Paul Shipley)也很快加入团队。
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1700554465 在开始的几个钙和磷不平衡的膳食实验中,麦科勒姆发现缺乏一定的动物脂肪就会得佝偻病。他和团队成员谨慎地认为佝偻病可能是由于缺乏维生素A或缺钙引起的。但是后来,他们发现了爱德华·梅兰比等人的研究结果,于是开始重复鱼肝油对于佝偻病的作用。在1922年,麦科勒姆做了另一组膳食试验。他首先把鱼肝油中的维生素A破坏掉,然后喂食佝偻病的狗,结果仍然可以治愈。这意味着其中含有另外一种脂溶性物质,这是一种不同于维生素A的物质,他把这一物质命名为维生素D,因为这是第四个被命名的维生素。
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1700554467 1923年左右,伦敦的休姆(Hume)和史密斯(Smith)团队,以及纽约的阿尔弗雷德·赫斯团队分别发现了被紫外线照射的食物可以治愈佝偻病。并且,由于饲养员不按方案操作,休姆和史密斯发现大鼠照射紫外线与食用照射紫外线的食物对于佝偻病的治疗具有同样的效果。同期,还有其他研究团队发现照射紫外线的大鼠肝脏,可以治愈患佝偻病的大鼠。
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1700554469 美国威斯康星-麦迪逊大学(University of Wisconsin—Madison)的生物化学家哈利·斯廷博克(Harry Steenbock,1886—1967)在研究生期间曾是麦科勒姆(McCollum)的助手,并积极参与了维生素A的研究。当麦科勒姆离开后,斯廷博克继续维生素方面的实验。1923年,他发现对食品或其他有机材料照射紫外线,会增加其中的维生素D含量。在对鼠、狗类动物的食品照射紫外线后,这类食品可以治疗动物的佝偻病。于是斯廷博克自己花了300美元把发现申请了专利。当食品巨头桂格燕麦公司(Quaker Oats company)愿出资一百万美元购买这一专利时,斯廷博克并没有急于卖出,而是与几位校友联合,设立了第一个设于大学之上的技术转移机构:威斯康星校友研究基金会(Wisconsin Alumni Research Foundation,WARF),并以基金会的名义转让了这一专利。于是紫外照射技术在食品行业,尤其是奶制品行业流行起来,到了1945年,美国的佝偻病几乎全部被消灭了。
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