打字猴:1.700554479e+09
1700554479 温道斯还把麦角固醇照射产生的物质申请了专利,并转让给了默克和拜耳公司,开发治疗佝偻病的新药。1927年,这一药品上市了,名为Vigantol。后来研究发现它就是钙化醇——维生素D2。而威斯康星校友研究基金会很快把麦角固醇作为一种新药转让了出去,商品名Viosterol。
1700554480
1700554481 麦角固醇经紫外线照射后产生的物质很快于1931年被伦敦及丹麦等地的团队分离纯化,并命名为钙化醇。研究显示,每天0.01微克剂量的钙化醇就可以短期内治愈佝偻病大鼠。
1700554482
1700554483 而获得了诺贝尔奖的温道斯再接再厉,带领55位博士和博士后,组成了一个庞大的团队来研究维生素D的结构。1935年,温道斯以胆固醇为原料,合成了7-脱氢胆固醇。1936年,钙化醇的结构被这一团队研究得到,它是麦角固醇的同分异构体,有1个羟基,3个共轭键。
1700554484
1700554485 钙化醇被发现了,但新的问题接着出现。因为钙化醇可以通过麦角固醇照射阳光转化,那么没有阳光时,人体又如何摄取这一物质?1937年,温道斯和同事在多种动物和人体的皮肤内,以及一些食品中分离鉴定7-脱氢胆固醇,而它的紫外线照射后的产物也具有治疗佝偻病的疗效,于是他分别把钙化醇和7-脱氢胆固醇的紫外照射物称为维生素D2和维生素D3。
1700554486
1700554487 1955年,麦角固醇在紫外线作用下转化为钙化醇的机制被发现。1971年至1972年,维生素D活性结构的代谢机制也被发现。在肝脏,维生素D被发现转化成为骨化二醇(calcidiol),部分骨化二醇又被肾脏转化为骨化三醇,这才是维生素D的活性结构。骨化三醇作为一种激素在血液中循环,发挥调节体内钙、磷平衡的作用,从而促进骨骼正常生长。
1700554488
1700554489 在工业上,维生素D3通过用紫外线照射7-脱氢胆固醇来生产。后者是一种天然物质,在羊毛脂。维生素D2(钙化醇)通过同样的方式,从酵母或蘑菇中的麦角固醇来生产。
1700554490
1700554491 维生素在医学和药物史上占有重要地位,并且与维生素相关的研究获得了20多次诺贝尔奖,充分说明了维生素研究在科学界的地位。本书仅纳入以上几种维生素,对于其他如维生素K、E等的发现不再讨论。
1700554492
1700554493 极简新药发现史 [:1700552723]
1700554494 参考文献
1700554495
1700554496 [1]HOPKINS F G. Feeding experiments illustrating the importance of accessory factors in normal diets[J]. The Journal of Physiology, 1912, 44:425-460.
1700554497
1700554498 [2]DRUMMOND J C. The nomenclature of the so-called accessory food factors (vitamins)[J]. Biochemical Journal, 1920, 14: 660.
1700554499
1700554500 [3]WAUGH W A, KING C G. Isolation and identification of vitamin C[J].Journal of Biological Chemistry, 1932, 97: 325-331.
1700554501
1700554502 [4]SVIRBELY J L, SZENT-GYORGYI A. The chemical nature of vitamin C[J]. Biochemical Journal, 1932, 26: 865-880.
1700554503
1700554504
1700554505
1700554506
1700554507 极简新药发现史 [:1700552724]
1700554508 极简新药发现史 第5章新药发现的黄金时代
1700554509
1700554510 “二战”后和平时期的到来,在战争期间建立起来的国家创新体系也在和平时期发挥出更大作用。特别是因为化学的进步,磺脲类降糖药、氯噻嗪类利尿药、华法林等抗凝药、金刚烷胺等抗病毒药物纷纷上市,新型抗生素万古霉素、新型抗肿瘤药6-巯基嘌呤、新型镇痛剂吲哚美辛等被发现,放射性药物也开始用于临床,新药发现迎来了黄金时代。
1700554511
1700554512 极简新药发现史 [:1700552725]
1700554513 从治疗伤寒到降糖:第一代磺脲类降糖药的发现(氨磺丁脲、甲苯磺丁脲等)
1700554514
1700554515 自从1935年,德国多马克(Domagk)发现并推出磺胺类抗生素百浪多息后,全球掀起了磺胺抗生素的研究热潮。1941年,法国的冯克内尔(Vonkennel)和基米希(Kimmig)合成了一系列的磺胺类化合物,其中,他们发现2254 PR化合物(异丙基噻二唑)对伤寒杆菌有轻度的抑制作用。
1700554516
1700554517 1942年,法国被纳粹占领。法国蒙彼利埃(Montpellier)因为食物短缺,许多人食用腐烂、不洁净的食品,结果患上伤寒。大学医师马塞尔·詹博(Marcel Janbon)为治疗伤寒患者,使用了这一化合物,使用剂量达到了每天12克(口服)。詹博医师在用药后却观察到许多伤寒症患者出现震颤、神经失调等症状,甚至出现了死亡病例。后来他又发现,给出现这些症状的患者注射葡萄糖,患者又恢复正常[1]。
1700554518
1700554519 于是他咨询同校的奥古斯特·卢巴蒂埃(Auguste Loubatieres),幸运的是,后者在1933年即研究过胰岛素-精蛋白-锌这种降血糖药物,并对切除胰腺的糖尿病狗模型非常熟悉。于是卢巴蒂埃进行了系统的对比性的动物实验研究,结果发现一些磺胺类药物使狗的血糖水平下降,但切除胰腺后再给予磺胺类药物,血糖却没有下降,提示此类药物通过调节胰岛功能来发挥作用。经过实验确证,卢巴蒂埃等于1944年发表文章,并推荐化合物2254 PR作为降糖药在临床使用,但这时正处于“二战”,再加上本品的副作用大及其他各种原因,这一成果并未引起关注。
1700554520
1700554521 处于东德的德国医生H.克莱因佐格( H. Kleinsorge)在临床实践中发现了磺胺药氨磺丁脲在治疗各种细菌感染时能导致患者血糖降低,出现震颤、出汗等低血糖反应。并把相关的资料给了东德的萨克森州首府德雷斯顿的冯海登(Von Heyden)药业。但该药企的首席化学家E.哈克(E. Haack)拿着资料从东德去了西德的曼海姆市,并合成了氨磺丁脲(carbutamide)。
1700554522
1700554523 1954年,E.哈克的朋友,柏林奥古斯特维克多莉亚医院(Auguste Viktoria Hospital)的医生约阿希姆·富克斯(Joachim Fuchs)和汉斯·弗朗克(Hans Franke)在动物实验中验证了它的降血糖作用。又迅速在糖尿病患者中得到验证。研究发现,氨磺丁脲能有效降低那些不依赖胰岛素治疗的糖尿病患者的血糖和尿糖。后来本品由法国药企施维雅(Servier)公司推向市场。而德国赫希斯特公司推出了甲苯磺丁脲(tolbutamide)。
1700554524
1700554525 礼来公司在美国进行氨磺丁脲的临床试验时,发现本品副作用太大而未被批准上市。但普强公司引进的甲苯磺丁脲由于毒性小而被批准在美国上市。很快地,辉瑞公司也推出了同类药品——氯磺丙脲(chlorpropamide)。后两种药物在美国的使用更为普遍。
1700554526
1700554527 1955年至1966年间,众多第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床,它们包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。但因第一代磺脲类药物毒性反应大,已经不再被推荐临床使用。
1700554528
[ 上一页 ]  [ :1.700554479e+09 ]  [ 下一页 ]