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虽然坏血病的发病越来越少，但治疗坏血病的关键因子仍然没有找到。多个研究团队不断分离新鲜水果中的物质，却无法验证其分离到的物质到底是不是治疗因子，原因是当时只能在坏血病患者身上验证，缺乏动物模型。
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1907年，挪威生理学家阿克塞尔·霍尔斯特（Axel Holst，1860—1931）和合作伙伴，一位儿科医生特奥多尔·弗罗利什（Theodor Frolich）在研究脚气病与维生素关系时，希望建立一种小型动物模型，以取代通常用的鸽子模型，他们选择了荷兰猪进行尝试。首先他们按照在鸽子上建立脚气病的方法，用同样的食物（经处理过的谷物和面粉）喂养豚鼠（荷兰猪），结果一段时间后，豚鼠产生了典型的坏血病的症状。于是坏血病的动物模型被建立起来。后来人们发现，这是因为人体与豚鼠均不能自身合成维生素C，而其他动物则可以，可以说这是一个极为巧合的发现。
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当时一般认为，这种疾病只在人身上存在，所以两人建立的动物模型对于研究坏血病意义非凡。当时维生素的概念越来越流行，1928年，新鲜蔬菜、水果当中这种抗坏血病因子被认为是维生素的一种，并被命名为“水溶性因子C”。
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匈牙利科学家阿尔伯特·圣捷尔吉（Albert Szent-Gyorgyi，1893—1986）曾在多个国家求学，研究了生物的氧化还原机制。1927年，他受邀到英国剑桥大学从事研究工作，当时他刚开始检测肾上腺皮质中的抗氧化物质。到剑桥大学后的几个月时间里，在英国化学家高兰·霍普金斯（Gowland Hopkins）的实验室中成功地从牛的肾上腺中分离出1克较纯的抗氧化物质，他根据经验，认为化学式为C6H8O6，并命名为己糖醛酸（hexuronic acid）。
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1929年他到美国梅奥医学中心做研究，从牛肾上腺中分离出较多这种物质。他将一半提炼出纯粹的这种物质送给英国的英国伯明翰大学的醣类研究化学家诺曼·霍沃思（Norman Haworth）进行分析。可是那时技术尚不成熟，由于量较少，霍沃思还是没能够确定这种物质的结构。
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1930年圣捷尔吉回到匈牙利，他的团队发现匈牙利的一种常见的辣椒中含有大量的这种物质。他成功地从中分离出1千克的己糖醛酸，并再送一批给霍沃思继续分析。这一次，霍沃思不负所望，成功分析出了这一物质的结构，从而可以合成维生素C。但是，因为圣捷尔吉等人对坏血病动物模型不了解，所以虽然他怀疑这种物质就是治疗坏血病的特殊因子，但未能进行验证。
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1932年，美国匹兹堡大学的查尔斯·格伦·金（Charles Glen King，1896—1988）通过间接的方式，从圣捷尔吉实验室得到了这种物质，他立即进行动物模型实验，发现己糖醛酸就是治疗坏血病的维生素[3]。圣捷尔吉在两个星期的间隔内也发表了相关的文章[4]。
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1937年，圣捷尔吉获得了诺贝尔生理学或医学奖，因为发现了“与生物燃烧过程有关的发现，特别是关于维生素C和延胡索酸的催化作用”。而霍沃思也因确定维生素C的化学构造，并且用不同的方法制造出维生素C，而分享了同年的诺贝尔化学奖。圣捷尔吉和霍沃思还把维生素C命名为抗坏血酸（ascorbic acid）。
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1933年，瑞士化学家塔德乌什·赖希施泰因（Tadeus Reichstein）独立于霍沃思发明了维生素C的合成方法，并被命名为Reichstein过程。这是一个6步反应，其中包括微生物的发酵。1935年，这一知识产权转让给罗氏公司。1942年，库尔特·海恩斯（Kurt Heyns）对本技术做了修正，使之成为随后几十年工业生产维生素C的主要方法。世界上第一个作为药品上市的维生素C由默克公司推出，商品名Cebion。罗氏公司的商品名则是Redoxon。
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20世纪60年代末，北京制药厂与中科院微生物研究所合作，从采集的670个土壤试样中分离得到1615株细菌，然后经过培养，得到了一株优选菌株，从而开发了二步发酵法生产维生素C中间体——2-酮基-L-古龙酸。维生素C生产的二步发酵法主要发明人：尹光琳、陶增鑫、严自正（中科院微生物研究所）；宁文珠、王长会、王书鼎（北京制药厂）。这项技术的知识产权（国际使用权）于1985年出售给瑞士罗氏公司，金额达到550万美元。
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世界各国的卫生组织不断提高健康人每天的维生素C摄入量，美国目前已经达到每天90毫克（成年男子）。因而维生素C作为药品和食品添加剂的用量也越来越大，全世界平均每年需求达到11万吨。
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众多中国企业利用二步发酵技术生产维生素C，但市场主要依赖原料出口。由于中国环境压力越来越大，生产成本不断上升，因而出口量也在减少。
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动物肝脏中发现的维生素B12
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维生素B12的发现与恶性贫血有重要关系。恶性贫血原本主要见于老年人群，通常称为巨幼细胞贫血、比尔默贫血等。19世纪50年代，英国生理学家托马斯·艾迪生（Thomas Addison，1773—1860）描述了恶性贫血这一疾病的症状，包括舌炎、感觉异常、步态异常等。他指出，恶性贫血可能与胃的病理变化有关，有可能是缺乏胃酸的原因。1907年，理查德·克拉克·卡伯特（Richard Clarke Cabot，1868—1939）报告了约1200名恶性贫血患者，死亡率非常高。这种疾病在1926年之前没有治疗的办法。据马里兰大学统计，每年大约有5万名患者因恶性贫血死亡。
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临床医生们尝试了各种治疗方法，还曾有医生发现把正常人的胃容物给恶性贫血的患者，患者的病情就能得到好转。当然，这无法作为一种经常性的治疗手段。
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1920年，美国生理学家乔治·霍伊特·惠普尔（George Hoyt Whipple，1878—1976）开始研究失血引起的贫血治疗。他用狗诱导失血贫血模型。他首先给狗放血诱导出贫血症状，然后通过喂养不同的食物，观察哪种食物让狗恢复得更快。他发现，红肉与一些蔬菜有效，但新鲜的动物肝脏最好，可以治愈狗贫血。后来他又把动物肝脏作为药品用到恶性贫血的患者上，也有一定疗效，他在1920年发表了文章。
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乔治·理查兹·迈诺特（George Richards Minot，1885—1950）是哈佛大学的博士，1923年，他与威廉·帕里·墨菲（William Parry Murphy，1892—1987）合作，把惠普尔的研究成果应用于临床，他们发现治疗失血后的狗的贫血是因为肝脏中的铁，但治疗临床恶性贫血患者是因为提取液中的一种特殊物质。
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进一步的研究发现失血后的狗与恶性贫血的发病机制是不同的。维生素B12恰可溶于水，所以给恶性贫血患者喝肝脏提取液是有效的。缺铁性贫血患者并不缺乏维生素，而是因为缺铁导致血红蛋白结合氧的能力下降，给缺铁性贫血的患者喝肝脏提取液完全无效（因为其中虽然含有维生素B12，但不含铁），但吃肝脏是有效的，因为肝脏中含有铁。
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于是他们提出了全面的治疗方案，其中一种治疗方案是，患者每天至少吃半磅左右（相当于半斤左右）的肝脏。1926年在一次学会上，两人汇报了他们的成果：45名食用新鲜肝脏的恶性贫血患者，全部治愈。因为这一成绩，惠普尔、迈诺特与墨菲三人共享了1934年的诺贝尔生理学或医学奖。
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1928年，哈佛大学的美国生化学家埃德温•约瑟夫•科恩（Edwin Joseph Cohn，1892—1953，后来发现血液分型）得到一种肝脏提取物，使其中的特殊物质有效浓度提高了50~100倍，于是这一方法用于临床，使得患者不再天天吃大量的肝脏。这是临床疗法的一大进步。
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肝脏疗法治疗恶性贫血被应用于临床后，哈佛大学的威廉·博斯沃思·卡斯尔（William Bosworth Castle，1897—1990）发现，一些胃切除的恶性贫血患者（食管与小肠相接），使用食用肝脏疗法无效。他还做了一些临床试验，并推测胃黏膜上可能存在一种“内在的因子”，吸收食物中“外在的因子”，即是后来发现的维生素B12。
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玛丽·肖·舒马（Mary Shaw Shorb，1907—1990）从小在一位植物学家的邻居影响下，对科学研究产生了兴趣。她于1928年获得了生物学学士学位，经过间断的学习、工作，她于1933年在约翰·霍普金斯大学获得了寄生虫学博士学位。在博士期间，她得到了一种抗原，用于治疗肺炎。因当时抗生素并未普及，所以得到了广泛的应用，这也为她赢得了许多声誉。
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她后来有一份工作是培养乳酸菌（lactobacillus lactis dornier，LLD），这是生产酸奶等其他食品必需的。她对培养基中必须添加肝脏提取物的问题产生了兴趣。因为恶性贫血就是通过肝脏提取物治愈的，但当时肝脏中有效因子并没有被提取出来。所以她设想，是否可能通过测定乳酸菌培养的方法，来判定肝脏提取物中有效因子的多少。
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美国默克公司的卡尔·奥古斯特·福克斯（Karl August Folkers，1906—1997）来到马里兰大学，在那里他了解到玛丽的想法后，他说服了公司管理层给予了400美元的试验性支持。而玛丽用高效的工作证明了自己的价值。于是美国默克公司持续给予支持，使得玛丽很快建立了乳酸菌测定这种有效成分的方法。基于玛丽的研究，美国默克公司以福克斯为首的团队在3个月内分离了维生素B12。
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