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有传言，斯大林晚年性情大变，内务部长贝利亚和其他人曾考虑过用华法林这一无色无味物质暗杀斯大林。不过这个可能性不大，因为在1953年，华法林还是一种灭鼠药。
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极简新药发现史 [:1700552727]
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口服避孕药的前生今世
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世界上第一个口服避孕药（商品名：Enovid）于1960年在美国上市。这一里程碑事件有几个基础条件：一是雌激素的发现，二是雌激素合成工艺的优化，三是适应证的选择。也因此，这一药物的发现涉及两位诺贝尔奖获得者和三位优秀的化学家，两位生殖学专家，两个跨国药企，两位致力于避孕研究的医学家，两位女权主义者，以及来自保守势力的反对。
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阿道夫·弗里德里希·约翰·布特南特（Adolf Friedrich Johann Butenandt，1903—1995）是一位德国生化学家，他在哥廷根大学攻读博士学位，得到了诺贝尔奖获得者阿道夫·温道斯（Adolf Windaus）的指导，并于1927年获得化学博士学位。温道斯和先灵公司的沃尔特·朔勒（Walter Schöller）建议他在毕业后就“从卵巢中提取激素”这一课题进行研究。
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通过不断改进方法，阿道夫·布特南特从数千升尿液中得到了雌激素及其他激素，并确定了雌二醇的结构。1939年，他因这一成就被授予诺贝尔奖。因为纳粹政策，他开始被迫拒绝奖项，但后于1949年接受了这一荣誉。当时还有一位美国生化学家——爱德华·阿德尔伯特·多伊西（Edward Adelbert Doisy，1893—1986），他在同一时期，在美国圣路易斯大学任职生化教授时，独立地发现了雌激素，但当年诺贝尔奖与他失之交臂。不过，他仍在1943年因发现维生素K及其结构获得了诺贝尔生理学或医学奖。
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一开始，雌激素的作用仅限于治疗妇科病，与避孕无关。1930年，提纯胰岛素的詹姆斯·科利普在美国惠氏药厂耶斯特实验室（Ayerst）开发了“可口服的雌激素”，商品名为Emmenin，来源是孕妇的尿液。因为尿液中含有可溶性的雌三醇葡萄糖醛酸，在体内分解后转变成雌激素。随后，一家德国公司推出了与Emmenin相似的一种药物，用于妇女绝经引发的疾病。
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1938年，英国科学家研发出一种非甾体雌激素——己烯雌酚，比起提取的雌激素，既便宜，效力也更好。这一药物同样用来治疗妇科病，但因为有副作用，在20世纪70年代被撤市。
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1938年德国从天然雌激素雌二醇合成出炔雌醇和其3甲基酯——炔雌醇甲酯，并于1940年首次用于痛经治疗时的排卵抑制，虽然这些雌激素并不总能成功地抑制排卵。1941年，美国FDA批准了雌激素用于治疗女性绝经引起的不良疾病。
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随后，查尔斯·布伦顿·哈金斯（Charles Brenton Huggins，1901—1997）建立了雌激素治疗肿瘤的方法。哈金斯是加拿大裔美籍医生，1924年，他从哈佛大学医学院毕业，去芝加哥做外科医生，但很快转向更感兴趣的实验室研究。他在实验中发现，动物去势后或给予雌激素，会使前列腺萎缩。于是他建立了一种方法，通过检测前列腺大小以及血清中前列腺酸性磷酸酶的方法，观察雄激素对前列腺癌的影响。1941年，他与同事用去势和雌激素疗法治疗前列腺癌患者，取得了很好的效果。而在此前，癌症一般是手术、放疗和镇痛三者结合。雌激素疗法使得人们意识到，肿瘤也可以用药物治疗。通过研究，哈金斯发现至少有8种肿瘤通过激素疗法可以得到缓解和改善。1966年，他因雌激素疗法被授予诺贝尔生理学或医学奖。他的儿子查尔斯· E.哈金斯（Charles E. Huggins），建立了一种新的血液保存方法，使血液可以长期保存。
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但是，雌激素提取不易，合成过程又昂贵，促使研究者不断探索降低合成或提取的办法。1930年左右，美国化学家拉塞尔·马克（Russell Marker，1902—1995）在乙基公司（Ethyl Corporation）工作时，提出了辛烷值这一燃料抗爆性概念，并一直沿用到今天。1938年，他研究了一种菝葜皂苷元化合物的结构，他用这一化合物经过几步反应得到甾醇环，甾醇环合成后，就可以很方便地合成孕酮。而这一化学发现同样也可以合成可的松。
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经过他的研究，一种被女性用来减轻痛经的墨西哥撒尔沙植物的根当中，含有高浓度的薯蓣皂苷元，结构与菝葜皂苷元类似。马克以多花薯蓣这种墨西哥野生植物为原料，通过四步反应，将薯蓣皂苷元转换成孕酮，这种反应后来被命名为马克分解反应。这对于所有的甾体激素，包括可的松和激素避孕化学品的大规模生产非常重要。
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1944年，马克来到墨西哥，与他人共同组建起先达（Syntex）公司，大量生产孕酮等激素，由于他的技术，其产品价格降低到50美元每克。但是，马克于次年离开先达公司，开办另一家Botanica-mex公司，继续用自己的技术生产激素产品。不过，几年之后他也再次离开了这一公司。虽然这两家公司没有为他带来太多经济回报，但在他之后，而美国半数以上的性激素由墨西哥生产。同时，墨西哥因为激素工业的兴旺，开始了长达30年的多花薯蓣贸易。
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非洲裔美籍化学家玻西•拉万•于连（Percy Lavon Julian，1899—1975）于1940年左右分离了植物中的甾醇化合物，并以此为基础合成人性激素。因为他的工作，通过化学合成得到的千克级的性激素成品被推向市场，使产品价格大大降低。但终究未能竞争过先达等公司。
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虽然马克因为利益分配问题离开了先达公司，并导致了该公司生产遇到一些挫折，但该公司立即雇用了匈牙利裔科学家乔治·罗森克兰茨（George Rosenkranz）以消除马克离开造成的影响。公司仍以生产激素产品为主业，并不断扩大自己的优势。
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1949年以后，公司又招募了卡尔·杰拉西（Carl Djerassi，1923—2015，如新集团把这位合作伙伴译为“翟若适”），杰拉西领导的研究小组成功开发出了炔孕酮，然后在格雷戈里·平卡斯（Gregory Pincus）以及约翰·罗克（John Rock）等人的努力下，最终推出了口服避孕药。
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1942—1943年，卡尔·杰拉西在新泽西州的汽巴（CIBA）公司工作，在这里他研发出了最早的抗组胺药之一——曲吡那敏，并申请了专利。
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1949年，杰拉西来到墨西哥，加盟先达公司。虽然在先达公司只待了3年左右（1951年即离开），但他领导的研究小组成功以薯蓣皂苷元为原料，优化了合成可的松的工艺。1950年，路易斯·E.米拉蒙特斯（Luis E. Miramontes）加盟先达公司，他参加了杰拉西的研究小组，并成功合成了炔诺酮，这是一个孕酮类似物，但与孕酮不同的是，它通过口服仍有很好的药效，最终成为第一个口服避孕药的组分之一。
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张民觉，生理生殖学专家，其研究对于试管婴儿起到了先驱作用。并在口服避孕药的开发中做出了贡献
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引自：https://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/thumb/a/a0/MCChang.gif/200px-MCChang.gif
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美国科学家格雷戈里·平卡斯（Gregory Pincus，1903—1967）是本来研究农业和动物学，他于1934年就成功地开展了兔子的体外受精。在研究动物单性生殖（孤雌生殖）时，他对激素和孕育产生了关注。1945年，平卡斯与赫德森·霍格兰（Hudson Hoagland）教授一起创立了伍斯特实验生物学基金会（Worcester Foundation for Experimental Biology），并继续他的激素与生殖的研究。
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玛格丽特·希金斯·桑格（Margaret Higgins Sanger，1879—1966）是一位积极提倡避孕的女权主义者，在1950年一次宴会上，她遇到了平卡斯，于是建议他研究激素避孕的课题，并想办法为他申请了一笔经费。很快，平卡斯与同事张民觉（MinChueh Chang，1908—1991，生理生殖学专家）一起，发现了孕酮对于女性排卵有着很好的抑制作用。
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1953年，玛格丽特·桑格与另一位女权主义者凯瑟琳·德克斯特·麦考密克（Katharine Dexter McCormick，1875—1967）进一步资助平卡斯的研究，鼓励他们开发出一种女性避孕药，推向市场。他们邀请另一位支持避孕的毕业于哈佛医学院的医学专家——约翰·罗克（John Rock，1890—1984）参与这一研究。他们一起尝试了不同剂量的多种雌激素，希望找到一个效果好、副作用小的作为待选药物。
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制药企业舍尔公司（G.D. Searle & Company）正在开发一种治疗女性绝经相关疾病的药物，该企业也参与到了这一研究当中，这样临床实验有了充足的经费，就迅速开展起来。1956年，在波多黎各（PuertoRico）从事避孕研究的伊德里斯·鲁尚·赖斯-雷·卡森（Edris Roushan Rice-Wray Carson，？—1990）也参与到研究中来。在她的领导下临床点招募了大量志愿者。
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