1700554712
1700554713
真正的突破是在1950年做出的，她发现一种类嘌呤化合物可以中止白血病细胞的形成。它在动物身上和人身上也有效地抑制白血病，虽然服用的动物和人都出现复发现象并最终死亡。希钦斯对此表示了极大兴趣，认为这种类嘌呤化合物可以干扰生物体内正常的嘌呤代谢，影响核苷酸即DNA的正常功能，通过这种机制可以治疗肿瘤。其他多个科学家团队也都印证了这种机制。
1700554714
1700554715
于是埃利恩开始用这种类嘌呤化合物治疗肿瘤的研究，经过对化合物的优化修饰，然后送往同在纽约的斯隆-凯特林研究所［Sloan-Kettering Institute，今天的纪念斯隆-凯特林癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center），美国排名第一的肿瘤治疗中心］，利用肿瘤细胞进行相应化合物的筛选，在筛选了100多个化合物后，得到了6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）。这一药物可以非常有效地抑制小鼠体内的肿瘤。
1700554716
1700554717
1953年，药理研究人员验证了单一剂量和多个剂量的6-MP在动物上的毒性作用，证实了安全性。于是开始了临床试验。同样在1953年，美国国家肿瘤中心成立，6-MP也被快速批准上市，规格是50毫克的片剂，用于治疗儿童白血病。当时儿童患白血病，生存期只有3~4个月。而6-MP可以大大延长生存期致数年。虽然短期内可以治愈，但最终仍会出现复发症状。于是医生们开始联合雌激素等其他药物，最终达到了80%治愈率。在对6-MP改进时，埃利恩她们又合成了（硝基）咪唑硫嘌呤（azathioprine），这是一个6-MP的前体药物，但抗癌活性略弱。
1700554718
1700554719
1958年，罗伯特·施瓦茨（Robert Schwartz）与威廉·达梅谢克（William Dameshek）在波士顿一起研究骨髓移植，他们希望找到一种药物，比可的松的抗免疫功能更加强大，从而可以实施白血病患者的骨髓移植。他们采用兔子模型进行研究，兔子接受牛血清蛋白注射后，一般会产生相应的免疫抗体。但当他们先给兔子用6-MP几天后，再给兔子注射牛血清蛋白，这次没有观察到抗体产生。于是他们得出结论：6-MP具有抑制免疫的作用[4]。于是埃利恩团队开展了相似化合物的抗免疫筛选。动物模型选用小鼠，外来抗原选为用羊红细胞。结果他们发现咪唑硫嘌呤效果最好。
1700554720
1700554721
英国的器官移植的开拓者罗伊·卡恩（Roy Calne）注意到施瓦茨等人的动物实验，他首先把6-MP用于狗的肾移植实验中，效果明显，但仍没有达到他的要求。于是他联系埃利恩问有没有更好的化合物供他研究。埃利恩把咪唑硫嘌呤寄给他。卡恩很快反馈意见，称这种药物的结果有趣味（not uninteresting），动物实验取得了成功。
1700554722
1700554723
1961年，卡恩将这种药物在肾移植患者中使用，并取得了临床上的成功。咪唑硫嘌呤上市后被称为“Imuran”，专门用作免疫抑制剂。多年以后，卡恩创立的咪唑硫嘌呤与激素药泼尼松（prednisone）联合治疗移植后患者，降低免疫排斥反应，成为世界公认的标准方案。同样也是卡恩，在1978年又第一个使用环孢素（cyclosporine）抑制免疫排斥反应，并把它确立为新的标准方案。
1700554724
1700554725
通过进一步的研究，埃利恩还发现了别嘌呤醇（allopurinol），这一药物通过抗尿酸机制用来治疗痛风。
1700554726
1700554727
1967年，希钦斯升职为威康（Wellcome）公司副总裁，埃利恩接过了他的职位，继续从事相关药物的研究。她为自己选择了一个新的课题，治疗病毒感染。20世纪70年代，埃利恩的团队开发出了阿昔洛韦（acyclovir，商品名Zovirax），用于治疗生殖器疱疹病毒、带状疱疹病毒及埃巴二氏病毒等。凭借这些新药，威康公司迅速成长为美国首屈一指的药企。
1700554728
1700554729
埃利恩于1983年退休。她的团队还从1984年开始，与美国癌症研究院联合开发了齐多夫定，这是世界上第一个抗HIV药物。1988年，埃利恩与希钦斯以及英国的詹姆斯·怀特·布莱克（James Whyte Black，1924—2010）一起获得了诺贝尔生理学或医学奖。詹姆斯·怀特·布莱克获奖是因为他发现了普萘洛尔和西咪替丁两个药物。
1700554730
1700554732
第一个明确的受体拮抗剂：抗心绞痛药普萘洛尔的发现
1700554733
1700554734
肾上腺素和去甲肾上腺素等儿茶酚胺类激素是由肾上腺分泌的。儿茶酚胺的心脏毒性作用是在20世纪40年代末和50年代初得到确认，过量的肾上腺素将导致心脏病和高血压。
1700554735
1700554736
雷蒙德·佩里·阿尔奎斯特（Raymond Perry Ahlquist，1914—1983）于1944年担任美国佐治亚州医学院的副教授，当时麻黄素主要从中国生产的植物麻黄中提取，然后海运至欧美，因为运输不便，药物缺乏。他希望能够找到一种替代品。在研究中，他发现麻黄素与肾上腺素和去甲肾上腺素有相似的拟交感神经作用。他选用6种激动剂，包括肾上腺素、去甲肾上腺素、Α-甲基甲肾上腺素和异丙基肾上腺素，研究它们对血管、心脏、肾脏等不同器官的作用。他发现这几种药物中，肾上腺素缩血管作用最强，异丙基肾上腺素最弱；但对心脏的作用，异丙基肾上腺素反而最强，去甲肾上腺素最弱。
1700554737
1700554738
于是阿尔奎斯特推测有两种不同的肾上腺素受体，他把主导缩血管功能的称为α受体，把主导心脏功能的称为β受体。由于阿尔奎斯特当时的理论太过新颖，文章一开始被一家杂志拒稿，后来被《美国生理学杂志》（American Journal of Physiology）接受，受体理论对药理学和生理学界产生了非常大的影响。
1700554739
1700554740
受此影响，礼来公司的研发人员希望寻找一种长效且专一的化合物来与异丙基肾上腺素竞争拮抗，并开发为支气管扩张剂。他们制备了二氯异丙基肾上腺素［dichloroisoprenaline（DCI）］，并且根据异丙基肾上腺素及其强心作用阐明DCI可以阻滞异丙基肾上腺素引起的支气管平滑肌的舒张和拮抗异丙肾上腺的心脏激动作用。这是第一个发现的β受体阻断剂，但对β1型和β2型受体没有选择性，并且作用效果差。
1700554741
1700554742
詹姆斯·怀特·布莱克因为上学期间，借了许多钱，他毕业后到新加坡（原是英国殖民地，“二战”时被日本占领，战后仍归英国，直到时任总理李光耀于1963年宣布并入马来西亚）教了三年书后，于1950年回到英国哥拉斯戈（Glasgow）大学建立生理系，并研究前列腺素对心脏的影响，提出了如何让前列腺素失效的假设理论。他于1958年加入英国ICI药业公司[ICI Pharmaceuticals，今天的阿斯利康(AstraZeneca）公司]。
1700554743
1700554744
这家公司隶属于帝国化学工业公司（Imperial Chemical Industries，ICI），后者是一家为了与德国IG法本公司和美国杜邦公司进行竞争而由四家英国化学公司于1926年合并成立的企业集团。这家企业从20世纪40年代向药品发展，开发了氯胍（proguanil，chlorguanide）这一抗疟疾药。1951年，查尔斯·沃尔特·萨克林（Charles Walter Suckling，1920—2013）又在这里合成了氟烷，从“二战”结束他就合成大量氟化物，并逐一鉴定其麻醉性。氟烷是一气体麻醉剂，经过在动物的检验，麻醉效果好且没有氯仿、乙醚等麻醉剂的爆炸性。萨克林一开始用面包虫和家蝇做实验，等确证其麻醉性后，他开始与生理学家豪梅·拉文托斯（Jaume Raventos，1905—1982）合作，开始正式的动物实验研究。本品于1955年开始临床试验，1956年正式上市，很快取代了氯仿和乙醚，为ICI公司带来大量利润。
1700554745
1700554746
当布莱克于1958年加入时，ICI药业公司已经是一个较大的制药企业了。在这里，布莱克开始基于药效结构研究药物，希望寻找一种可以减少心脏交感神经刺激从而减少心肌需氧量的抗心绞痛药物。
1700554747
1700554748
布莱克深入研究了异丙基肾上腺素和二氯异丙基肾上腺素（DCI）的药理学特性，如果能够找到一种药，可以与DCI竞争结合心脏的相应受体，那么心脏就不会受到相应的影响，也不会因剧烈收缩而产生“绞痛”症状。
1700554749
1700554750
1962年，布莱克和他的同事们成功地制得了可以使心脏避免激动效应的β受体阻断剂：丙萘洛尔（pronethalol）。不幸的是，丙萘洛尔可以引起实验小鼠产生胸腺肿瘤。于是，他们又合成了药物普萘洛尔（propranolol），经实验，它具有较好的药效和安全性，不仅比丙萘洛尔有效，而且还可以避免小鼠的致癌现象[5]。本品于1965年上市（布莱克在1964年离开ICI），商标名为心得安（Inderal）。现在，心得安已经被广泛用于控制和治疗心绞痛、高血压、心律失常以及偏头痛。
1700554751
1700554752
ICI集团随后发现并上市了其他两种β受体阻断剂：阿替洛尔（atenolol）和普拉洛芬（practolol）。β受体阻断剂不仅是一类新药，它们的发现也是药物研究历史上的一次方法革命。普萘洛尔被认为是洋地黄之后心脏病药中最优秀的发现，这一新药的发现过程应用了药物受体构效设计的理念，被广泛认为是新药发现的革命性概念之一。
1700554753
1700554754
β受体阻断剂自发现以后在心血管病治疗方面有着极为重要的影响。由于人们对β受体阻断剂的需求，药物化学家们研制出了10万余种此类化合物。基本上每个独立的制药公司都在开发β受体阻断剂。除了ICI公司外，还有哈斯勒公司（Hassle）生产的阿普洛尔（alprenolol）、阿斯特拉公司（Astra）的美托洛定（metoprolo1）、山德士公司（Sandoz Corp.，现在是诺华公司的一部分）的吲哚洛尔（pindolol）、汽巴公司的氧烯洛尔（oxprenolol）等。当时有两千多项专利是关于β受体阻断剂的，且上市的主要药物中有二十多种是β受体阻断剂。
1700554755
1700554756
在普萘洛尔上市时，ICI公司已经开始了后续药物的研究，因为大家都明白，一种药物上市后，对此药物的改构势必进行。ICI公司在1970年，上市了普萘洛尔的类似物普托洛尔（practolol），商品名为Eraldin。但几年后因副作用过大而撤市，但ICI公司随后于1976年又上市了阿替洛尔（atenolol），商品名为Tenormin。这是一个选择性的β1受体阻断剂。雷蒙德·阿尔奎斯特（Raymond Ahlquist）的受体理论为ICI公司提供了理论依据。而这几个洛尔药物也使得广大科学界和药企接受了受体概念。
1700554757
1700554758
各种各样的β受体阻断剂被开发出来，一些α受体阻断剂如拉贝洛尔（labetalol）和卡维地洛（carvedilol）也被开发出来。
1700554759
1700554760
在普萘洛尔之后，布莱克希望找一个治疗胃溃疡的新药，但ICI公司希望他继续研究研究心血管药物，这是导致布莱克在1964年辞职的原因之一。
1700554761
[
上一页 ]
[ :1.700554712e+09 ]
[
下一页 ]