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为了寻找降糖药,加拿大西安大略(Western Ontario)大学的罗伯特·诺贝尔(Robert Noble)和查尔斯•托马斯•比尔(Charles Thomas Beer)从马达加斯加长春花植物(vinca rosea)中分离得到了多种生物碱物质,他们把这些物质注射给兔子。希望能看到降血糖作用,因为这种长春花叶子被人用来当作降糖茶饮用。
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但其中一组兔子死亡,死亡原因不是低血糖,而是因为白细胞急剧下降引起免疫力低下,感染疾病而死。于是他们把这一物质应用到了肿瘤动物身上,发现动物肿瘤变小。1958年,他们分离纯化了这一物质:长春碱(vinblastine),并发表了这一结果[8]。
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在同一时期,礼来公司的J.G.阿姆斯特朗( J.G. Armstrong)和戈登·H.斯沃博达(Gordon H. Svoboda)也发现这一物质。1958年1月,他们也对长春花提取物做一次筛选,之前已经对三十几种不同植物做了筛选。这次发现长春花提取物对患有淋巴细胞白血病的老鼠有效。1961年,斯沃博达通过柱层析技术,提取出了更有效的物质,命名为长春新碱(vincristine)。
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因为长春新碱合成困难,所以礼来公司与中印边界的农民签订协议,由他们种植长春花以供药材提取用。1963年,本品以商品名Oncovin上市,治疗急性小儿白血病。后来又推广到治疗其他肿瘤。1985年本品给礼来公司带来了1亿美元收入。
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沈宗瀛发现非甾体抗炎药吲哚美辛
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沈宗瀛,发现吲哚美辛等多种镇痛类新药
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引自:http://chem.virginia.edu/wpcontent/uploads/2009/06/shen.jpg
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沈宗瀛(T.Y.Shen,1924— )于1946年毕业于中国中央大学,随后去英国学习有机化学。1950年,他在美国俄亥俄州立大学(Ohio State University)攻读博士学位后,又去了MIT担任助教,于1956年加入美国默克公司。他的妻子埃米·沈(Amy Shen)研究离子与血清白蛋白结合性质,她基于斯卡查德方程(Scatchard Equation)得到了斯卡查德作图(Scatchard plot),用以研究生物分子的结合力,并应用于新药开发。
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“二战”期间,欧洲甜菜制糖业遭到破坏,使古巴蔗糖出口大增。战后古巴蔗糖产量继续增长,1952年高达722万吨。但每磅价格已经从20美分降到不足4美分。美国默克公司希望从糖中开发出一些新产品。
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沈宗瀛也参与了这一“古巴糖项目”,开展碳水化合物转化为多功能合成中间体的研究。不过,因为项目负责人科普(Cope)教授在对映选择性合成光学活性杂环结构过程中,对跨环邻近效应产生了兴趣。虽然药理学部门没有发现其中有可成药的化合物,但这鼓励沈宗瀛深入到这一领域当中。
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查尔斯·温特(Charles Winter)是一位研究肾上腺的专家。他于20世纪40年代末从肾上腺皮质中分离提取到了可的松。1946年加入了默克公司,一开始寻找可的松的替代品,后来与沈宗瀛合作开发抗炎药。1961年,他们从100多个化合物中发现沈宗瀛合成的吲哚美辛(indomethacin)具有很好的抗炎效果。经研究发现,这是一个非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID)。1965年本品上市。
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1971年,约翰·罗伯特·文(John Robert Vane,1927—2004)发现阿司匹林、吲哚美辛等镇痛药是特异性的前列腺素环氧酶(prostaglandin cyclooxygenase)抑制剂,相关文献被引用达4万多次[9]。他也因此获得诺贝尔生理学或医学奖。
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沈宗瀛先后发现了吲哚美辛、二氟苯水杨酸(diflunisal,商品名Dolobid,1971年上市)、舒林酸(sulindac,商品名Clinoril,1978年上市)。另外,他还参与了多个抗病毒药、抗肿瘤药的研发,并设计了生物膜受体片段给药。
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目前这几种抗炎药仍在使用。舒林酸专利过期后,美国多家公司开发了它的仿制药。2004年,美国女子卡伦·巴特利特(Karen Bartlett),因肩膀痛,吃了两粒一家药企的仿制药舒林酸,发生超敏反应,皮肤大面积溃烂,视力损害。2010年,新罕布什尔州(New Hampshire)法院陪审团判定药企赔偿2100万美元。2013年美国最高法院以5∶4否决了赔偿,认为该仿制药包装上有相关的警告标志,不能因个别患者的副作用惩罚药企。
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从“冷宫”出来的“香饽饽”:抗炎药布洛芬的发现
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与吲哚美辛上市时间相近的非甾体抗炎药还有布洛芬(ibuprofen),不过它的上市就有些曲折。
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斯图尔特·亚当斯(Stewart Adams,1923— )在1939年16岁时离开学校加入了英国连锁药店博姿公司(Boots Group),这家企业成立于1849年。后来他不满足于做柜台店员,便回学校取得了药学学士学位,1945年回企业参与了青霉素发酵项目,后来又到利兹(Leeds)大学取得了博士学位后再次回到公司。他以药理学家的身份于1953年被安排到公司非激素抗炎药物的研发工作。
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1955年,科学家发现了一种新抗炎药物筛选的方法,使用紫外线照射动物,然后给予动物药物,观察对炎症损害的影响。
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1958年,亚当斯和同事一起合成了600多个化合物,并筛选出了BTS 8402这一药物,即布洛芬(ibuprofen)。然而其动物实验效果并不比阿司匹林好。1961年,他申报了本品的专利。
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亚当斯称他最初用这一药物缓解自己的宿醉(头痛),但事实上,布洛芬一开始并不是他们团队的首要选择。因为另一化合物Ibufenac在动物模型中表现出的效果更好,所以他们首先把Ibufenac而不是布洛芬推向了市场[10],不幸的是,Ibufenac这一药品有肝毒性,引起黄疸,所以在1968年撤市。
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于是博姿公司只得再回头研究布洛芬,虽然二者只相差一个甲基,但布洛芬肝毒性就大大降低,于是1969年,布洛芬以治疗风湿性关节炎药物在英国上市。1974年,本品在美国上市。由于布洛芬表现出良好的安全性,还被用来治疗肌肉酸痛、月经疼痛等,1983年,它成为非处方药。布洛芬成为除阿司匹林外应用最广的抗炎药。
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后来其他药企开发出赖氨酸布洛芬这一水溶性更好的前体药物,可以通过静脉注射用药。
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