1700554820
极简新药发现史 [:1700552737]
1700554821
沈宗瀛发现非甾体抗炎药吲哚美辛
1700554822
1700554823
1700554824
1700554825
1700554826
沈宗瀛，发现吲哚美辛等多种镇痛类新药
1700554827
1700554828
引自：http://chem.virginia.edu/wpcontent/uploads/2009/06/shen.jpg
1700554829
1700554830
沈宗瀛（T.Y.Shen，1924— ）于1946年毕业于中国中央大学，随后去英国学习有机化学。1950年，他在美国俄亥俄州立大学（Ohio State University）攻读博士学位后，又去了MIT担任助教，于1956年加入美国默克公司。他的妻子埃米·沈（Amy Shen）研究离子与血清白蛋白结合性质，她基于斯卡查德方程（Scatchard Equation）得到了斯卡查德作图（Scatchard plot），用以研究生物分子的结合力，并应用于新药开发。
1700554831
1700554832
“二战”期间，欧洲甜菜制糖业遭到破坏，使古巴蔗糖出口大增。战后古巴蔗糖产量继续增长，1952年高达722万吨。但每磅价格已经从20美分降到不足4美分。美国默克公司希望从糖中开发出一些新产品。
1700554833
1700554834
沈宗瀛也参与了这一“古巴糖项目”，开展碳水化合物转化为多功能合成中间体的研究。不过，因为项目负责人科普（Cope）教授在对映选择性合成光学活性杂环结构过程中，对跨环邻近效应产生了兴趣。虽然药理学部门没有发现其中有可成药的化合物，但这鼓励沈宗瀛深入到这一领域当中。
1700554835
1700554836
查尔斯·温特（Charles Winter）是一位研究肾上腺的专家。他于20世纪40年代末从肾上腺皮质中分离提取到了可的松。1946年加入了默克公司，一开始寻找可的松的替代品，后来与沈宗瀛合作开发抗炎药。1961年，他们从100多个化合物中发现沈宗瀛合成的吲哚美辛（indomethacin）具有很好的抗炎效果。经研究发现，这是一个非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID）。1965年本品上市。
1700554837
1700554838
1971年，约翰·罗伯特·文（John Robert Vane，1927—2004）发现阿司匹林、吲哚美辛等镇痛药是特异性的前列腺素环氧酶（prostaglandin cyclooxygenase）抑制剂，相关文献被引用达4万多次[9]。他也因此获得诺贝尔生理学或医学奖。
1700554839
1700554840
沈宗瀛先后发现了吲哚美辛、二氟苯水杨酸（diflunisal，商品名Dolobid，1971年上市）、舒林酸（sulindac，商品名Clinoril，1978年上市）。另外，他还参与了多个抗病毒药、抗肿瘤药的研发，并设计了生物膜受体片段给药。
1700554841
1700554842
目前这几种抗炎药仍在使用。舒林酸专利过期后，美国多家公司开发了它的仿制药。2004年，美国女子卡伦·巴特利特（Karen Bartlett），因肩膀痛，吃了两粒一家药企的仿制药舒林酸，发生超敏反应，皮肤大面积溃烂，视力损害。2010年，新罕布什尔州（New Hampshire）法院陪审团判定药企赔偿2100万美元。2013年美国最高法院以5∶4否决了赔偿，认为该仿制药包装上有相关的警告标志，不能因个别患者的副作用惩罚药企。
1700554843
1700554844
极简新药发现史 [:1700552738]
1700554845
从“冷宫”出来的“香饽饽”：抗炎药布洛芬的发现
1700554846
1700554847
与吲哚美辛上市时间相近的非甾体抗炎药还有布洛芬（ibuprofen），不过它的上市就有些曲折。
1700554848
1700554849
斯图尔特·亚当斯（Stewart Adams，1923— ）在1939年16岁时离开学校加入了英国连锁药店博姿公司（Boots Group），这家企业成立于1849年。后来他不满足于做柜台店员，便回学校取得了药学学士学位，1945年回企业参与了青霉素发酵项目，后来又到利兹（Leeds）大学取得了博士学位后再次回到公司。他以药理学家的身份于1953年被安排到公司非激素抗炎药物的研发工作。
1700554850
1700554851
1955年，科学家发现了一种新抗炎药物筛选的方法，使用紫外线照射动物，然后给予动物药物，观察对炎症损害的影响。
1700554852
1700554853
1958年，亚当斯和同事一起合成了600多个化合物，并筛选出了BTS 8402这一药物，即布洛芬（ibuprofen）。然而其动物实验效果并不比阿司匹林好。1961年，他申报了本品的专利。
1700554854
1700554855
亚当斯称他最初用这一药物缓解自己的宿醉（头痛），但事实上，布洛芬一开始并不是他们团队的首要选择。因为另一化合物Ibufenac在动物模型中表现出的效果更好，所以他们首先把Ibufenac而不是布洛芬推向了市场[10]，不幸的是，Ibufenac这一药品有肝毒性，引起黄疸，所以在1968年撤市。
1700554856
1700554857
于是博姿公司只得再回头研究布洛芬，虽然二者只相差一个甲基，但布洛芬肝毒性就大大降低，于是1969年，布洛芬以治疗风湿性关节炎药物在英国上市。1974年，本品在美国上市。由于布洛芬表现出良好的安全性，还被用来治疗肌肉酸痛、月经疼痛等，1983年，它成为非处方药。布洛芬成为除阿司匹林外应用最广的抗炎药。
1700554858
1700554859
后来其他药企开发出赖氨酸布洛芬这一水溶性更好的前体药物，可以通过静脉注射用药。
1700554860
1700554861
极简新药发现史 [:1700552739]
1700554862
从助孕剂到乳腺癌治疗金标准药的曲折历程：他莫昔芬的发现
1700554863
1700554864
1896年，外科医生乔治·托马斯·彼得森（George Thomas Beatson，1848—1933）发现乳腺癌患者切除卵巢后，症状会有所改善。20世纪20年代末，雌激素被发现，并进一步发现卵巢是分泌雌激素的器官。虽然大规模临床调查显示，只有三分之一的卵巢切除对乳腺癌有效，但还是让很多人推测雌激素或许参与了乳腺癌的发病。
1700554865
1700554866
1937年，英国医生查尔斯·多兹（Charles Dodds）还尝试用雌激素类似物己烯雌酚（stilboestrol）来治疗乳腺癌，但因副作用过大而放弃。因为治疗手段缺乏，卵巢切除仍作为标准疗法与放疗并用于治疗乳腺癌。1962年，雌激素受体的发现者，生理学家埃尔伍德·弗农·詹森（Elwood Vernon Jensen，1920—2012）开始用放射性同位素标记雌二醇，研究雌激素在乳腺癌发病中的作用，他发现放射性雌二醇更多地与乳腺癌细胞结合，而与肺、肾等器官结合很少，通过研究，推测到雌激素受体广泛存在于癌细胞。于是有可能用竞争拮抗雌激素受体的药物，治疗乳腺癌。
1700554867
1700554868
20世纪50年代后期，口服避孕药的市场越来越大，英国ICI公司也加入进来，其中内分泌学家阿瑟·L.沃波尔（Arthur L.Walpole）在该公司带领一支团队从事新的紧急避孕药开发。他认为三苯乙烯类化合物是研发的目标，在1962年，他们申请了一个相关的专利，覆盖相关的化合物类别。但直到1966年，多拉·理查森（Dora Richardson）才合成出他莫昔芬，编号ICI-46474。阿瑟·沃波尔和迈克尔·哈珀（Michael Harper）检测他莫昔芬的左旋和右旋两种异构体的活性[11]。虽然在动物身上，他莫昔芬表现出很好的避孕效果，但在人身上却表现出相反的作用，它可以促进排卵。而另外一家药企研发的与他莫昔芬类似的另一个三苯乙烯类化合物克罗密芬（clomiphene），也出现类似的现象。沃波尔等人只得反向思维，认为它有促排卵、助孕作用，于是ICI公司只好把他莫昔芬以促排卵剂上市。但事实上其助孕的功能很弱。
1700554869