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1700554832 “二战”期间,欧洲甜菜制糖业遭到破坏,使古巴蔗糖出口大增。战后古巴蔗糖产量继续增长,1952年高达722万吨。但每磅价格已经从20美分降到不足4美分。美国默克公司希望从糖中开发出一些新产品。
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1700554834 沈宗瀛也参与了这一“古巴糖项目”,开展碳水化合物转化为多功能合成中间体的研究。不过,因为项目负责人科普(Cope)教授在对映选择性合成光学活性杂环结构过程中,对跨环邻近效应产生了兴趣。虽然药理学部门没有发现其中有可成药的化合物,但这鼓励沈宗瀛深入到这一领域当中。
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1700554836 查尔斯·温特(Charles Winter)是一位研究肾上腺的专家。他于20世纪40年代末从肾上腺皮质中分离提取到了可的松。1946年加入了默克公司,一开始寻找可的松的替代品,后来与沈宗瀛合作开发抗炎药。1961年,他们从100多个化合物中发现沈宗瀛合成的吲哚美辛(indomethacin)具有很好的抗炎效果。经研究发现,这是一个非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID)。1965年本品上市。
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1700554838 1971年,约翰·罗伯特·文(John Robert Vane,1927—2004)发现阿司匹林、吲哚美辛等镇痛药是特异性的前列腺素环氧酶(prostaglandin cyclooxygenase)抑制剂,相关文献被引用达4万多次[9]。他也因此获得诺贝尔生理学或医学奖。
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1700554840 沈宗瀛先后发现了吲哚美辛、二氟苯水杨酸(diflunisal,商品名Dolobid,1971年上市)、舒林酸(sulindac,商品名Clinoril,1978年上市)。另外,他还参与了多个抗病毒药、抗肿瘤药的研发,并设计了生物膜受体片段给药。
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1700554842 目前这几种抗炎药仍在使用。舒林酸专利过期后,美国多家公司开发了它的仿制药。2004年,美国女子卡伦·巴特利特(Karen Bartlett),因肩膀痛,吃了两粒一家药企的仿制药舒林酸,发生超敏反应,皮肤大面积溃烂,视力损害。2010年,新罕布什尔州(New Hampshire)法院陪审团判定药企赔偿2100万美元。2013年美国最高法院以5∶4否决了赔偿,认为该仿制药包装上有相关的警告标志,不能因个别患者的副作用惩罚药企。
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1700554844 极简新药发现史 [:1700552738]
1700554845 从“冷宫”出来的“香饽饽”:抗炎药布洛芬的发现
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1700554847 与吲哚美辛上市时间相近的非甾体抗炎药还有布洛芬(ibuprofen),不过它的上市就有些曲折。
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1700554849 斯图尔特·亚当斯(Stewart Adams,1923— )在1939年16岁时离开学校加入了英国连锁药店博姿公司(Boots Group),这家企业成立于1849年。后来他不满足于做柜台店员,便回学校取得了药学学士学位,1945年回企业参与了青霉素发酵项目,后来又到利兹(Leeds)大学取得了博士学位后再次回到公司。他以药理学家的身份于1953年被安排到公司非激素抗炎药物的研发工作。
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1700554851 1955年,科学家发现了一种新抗炎药物筛选的方法,使用紫外线照射动物,然后给予动物药物,观察对炎症损害的影响。
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1700554853 1958年,亚当斯和同事一起合成了600多个化合物,并筛选出了BTS 8402这一药物,即布洛芬(ibuprofen)。然而其动物实验效果并不比阿司匹林好。1961年,他申报了本品的专利。
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1700554855 亚当斯称他最初用这一药物缓解自己的宿醉(头痛),但事实上,布洛芬一开始并不是他们团队的首要选择。因为另一化合物Ibufenac在动物模型中表现出的效果更好,所以他们首先把Ibufenac而不是布洛芬推向了市场[10],不幸的是,Ibufenac这一药品有肝毒性,引起黄疸,所以在1968年撤市。
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1700554857 于是博姿公司只得再回头研究布洛芬,虽然二者只相差一个甲基,但布洛芬肝毒性就大大降低,于是1969年,布洛芬以治疗风湿性关节炎药物在英国上市。1974年,本品在美国上市。由于布洛芬表现出良好的安全性,还被用来治疗肌肉酸痛、月经疼痛等,1983年,它成为非处方药。布洛芬成为除阿司匹林外应用最广的抗炎药。
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1700554859 后来其他药企开发出赖氨酸布洛芬这一水溶性更好的前体药物,可以通过静脉注射用药。
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1700554861 极简新药发现史 [:1700552739]
1700554862 从助孕剂到乳腺癌治疗金标准药的曲折历程:他莫昔芬的发现
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1700554864 1896年,外科医生乔治·托马斯·彼得森(George Thomas Beatson,1848—1933)发现乳腺癌患者切除卵巢后,症状会有所改善。20世纪20年代末,雌激素被发现,并进一步发现卵巢是分泌雌激素的器官。虽然大规模临床调查显示,只有三分之一的卵巢切除对乳腺癌有效,但还是让很多人推测雌激素或许参与了乳腺癌的发病。
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1700554866 1937年,英国医生查尔斯·多兹(Charles Dodds)还尝试用雌激素类似物己烯雌酚(stilboestrol)来治疗乳腺癌,但因副作用过大而放弃。因为治疗手段缺乏,卵巢切除仍作为标准疗法与放疗并用于治疗乳腺癌。1962年,雌激素受体的发现者,生理学家埃尔伍德·弗农·詹森(Elwood Vernon Jensen,1920—2012)开始用放射性同位素标记雌二醇,研究雌激素在乳腺癌发病中的作用,他发现放射性雌二醇更多地与乳腺癌细胞结合,而与肺、肾等器官结合很少,通过研究,推测到雌激素受体广泛存在于癌细胞。于是有可能用竞争拮抗雌激素受体的药物,治疗乳腺癌。
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1700554868 20世纪50年代后期,口服避孕药的市场越来越大,英国ICI公司也加入进来,其中内分泌学家阿瑟·L.沃波尔(Arthur L.Walpole)在该公司带领一支团队从事新的紧急避孕药开发。他认为三苯乙烯类化合物是研发的目标,在1962年,他们申请了一个相关的专利,覆盖相关的化合物类别。但直到1966年,多拉·理查森(Dora Richardson)才合成出他莫昔芬,编号ICI-46474。阿瑟·沃波尔和迈克尔·哈珀(Michael Harper)检测他莫昔芬的左旋和右旋两种异构体的活性[11]。虽然在动物身上,他莫昔芬表现出很好的避孕效果,但在人身上却表现出相反的作用,它可以促进排卵。而另外一家药企研发的与他莫昔芬类似的另一个三苯乙烯类化合物克罗密芬(clomiphene),也出现类似的现象。沃波尔等人只得反向思维,认为它有促排卵、助孕作用,于是ICI公司只好把他莫昔芬以促排卵剂上市。但事实上其助孕的功能很弱。
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1700554870 虽然雌激素治疗肿瘤是一种标准,但研发抗肿瘤药物不在ICI公司战略计划之内。但沃波尔早就从已有的研究资料了解到,他莫昔芬作为一种非甾体的雌激素类似物,可以尝试治疗乳腺癌,并且在他莫昔芬的专利中,也早已经写了治疗乳腺癌的适应证。初步的动物实验结果显示,他莫昔芬治疗乳腺癌很有希望。在其他适应证已经接近失败的情况下,促排卵临床效果也不明显的情况下,开发抗肿瘤新适应证是唯一选择。恰在这时,美国总统尼克松提出“向癌症开战”的口号,于是沃波尔借此进一步劝说ICI公司管理层。
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1700554872 由于沃波尔的坚持,ICI公司管理层决定于1971年开展抗肿瘤临床研究,第一个临床试验在曼城专科医院(Christie Hospital)开展,结果显示,他莫昔芬对于晚期乳腺癌患者有不错的效果。但ICI公司管理层在1972年因财务原因仍打算终止它的开发,因为抗肿瘤临床费用较高。不仅如此,他莫昔芬未在美国申请本品专利,并且公司没有相应的产品线,万一他莫昔芬毒性太高或其他原因导致失败,公司没有相应的品种作后备。
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1700554874 同样是沃波尔的坚持,使得公司又在伯明翰的伊丽莎白女王医院(Queen Elizabeth Hospital)又开展了一次临床研究,这一次,他们提高了他莫昔芬的剂量,使得效果极为明显。1973年,本品治疗晚期乳腺癌的适应证被批准了。很快,因为疗效明显,被定为治疗晚期乳腺癌的标准治疗用药。
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1700554876 因为他莫昔芬的副作用较小,所以越来越多的医生使用它。1980年,开始有医生报道使用本品治疗早期乳腺癌患者的临床效果非常理想。
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1700554878 弗吉尔·克雷格·乔丹(Virgil Craig Jordan)与沃波尔于20世纪60年代末认识,那时前者正在利兹大学研究抗雌激素的构效功能,经过后者的介绍,了解到了他莫昔芬这一药品。1972年,乔丹开始研究他莫昔芬与雌激素受体的研究。他莫昔芬治疗晚期乳腺癌适应证被批准后,ICI公司开始资助乔丹进一步研究。乔丹发现他莫昔芬是一个选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERMs)。当乳腺癌细胞上的雌激素受体与雌激素结合后,就会进一步刺激癌细胞扩增。
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1700554880 后来,乔丹到美国继续开展SERMs的研究,他的研究结果显示,SERMs如他莫昔芬和雷洛昔芬(Raloxifene,已经由礼来公司上市)对于绝经后妇女的骨密度和血脂没有影响。由此提示SERMs可以作为预防乳腺癌的用药[12]。
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