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扎那米韦自第一年取得了好业绩后，便稳定在每年3.3亿美元的销量。看到竞争产品每年数十亿美元销售的风头，贝奥塔（Biota）公司无法满意，GSK公司也很无奈。双方于2004年产生法律纠纷，前者认为GSK公司放弃了对扎那米韦的推广，使世界上首个神经氨酸酶抑制剂的市场份额下滑到同类药品市场的3%左右。
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后来贝奥塔公司与日本第一三共合作，开发了长效抗病毒药拉尼那米韦（laninamivir），后来公司也更名为艾弗劲医疗（Aviragen Therapeutics）公司，并增加了流感检测的业务。
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抢了扎那米韦风头，让贝奥塔公司和GSK公司两家企业产生纠纷乃至对簿公堂的新药就是同类新药奥司他韦，即达菲。
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极简新药发现史 [:1700552752]
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在禽流感中独领风骚的奥司他韦
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奥地利裔科学家诺伯特·比朔夫贝格尔（Norbert Bischofberger，1954— ）在苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）拿到有机化学博士学位后，到美国哈佛大学从事博士后研究。1986—1990年就职于基因泰克（Genetech）公司，后转入吉利德（Gilead）公司担任有机化学部主任。
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吉利德公司由迈克尔·L.赖尔登（Michael L. Riordan，1958— ）于1987年6月22日成立。赖尔登在约翰·霍普金斯大学取得医学博士学位，又到哈佛大学商学院学习。他曾得过登革热，所以在投资业工作几年后，以医学背景为基础，联合了几位科学家，成立吉利德公司，致力于抗病毒药物研发。他把公司的目标定为国际药物研发前沿，并给政府高官、诺贝尔奖获得者、投资大鳄发出邀请，加盟公司或担任自己公司董事职务。1992年，公司没有任何利润地在纽交所上市。
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这时的吉利德公司研发资金充足，新入职的比朔夫贝格尔工作也有相对独立自主性。1992年10月，比朔夫贝格尔在当年抗微生物制剂和化疗跨学科会议（ICAAC）上发现澳大利亚莫纳什大学关于药物化学系的利茨斯坦（Itzstein）合成神经氨酸酶抑制剂用于抗流感的海报。
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他当即意识到这是一个非常重要的靶点，并且由于扎那米韦是吸入剂，不符合流感患者的用药习惯，所以如果能够开发出口服制剂，那么就可以得到更大的市场。于是他建议开发口服神经氨酸酶抑制剂。由于建议贴合市场，瞄准前沿，加上公司刚上市募得大笔资金，所以吉利德公司立即组建了一个开发口服的神经氨酸酶抑制剂的团队。
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经过计算机辅助设计，研究人员首先得到了一个活性很高的化合物GS4071，但遇到了同样无法通过胃肠道吸收的问题。不过，他们对这一化合物进行了修饰得到了GS4104，降低极性，使其容易通过消化道吸收，而后在体内再代谢为GS4071活性物质即羧酸奥司他韦（oseltamivir carboxylate）。而药物前体GS4104被命名为磷酸奥司他韦（oseltamivir phosphate）。
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体外实验方案为使用GS4071处理病毒（细胞培养）、观察病毒复制情况，检测GS4071对神经氨酸酶的抑制IC50，观察口服GS4104的病毒感染小鼠的传染性，并计算死亡率。最终结论是奥司他韦具有抗流感作用。
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1995年，相关体外实验已经确定了药物有效安全，可以申请人体临床试验了。但吉利德公司缺钱了。几年来研发抗HIV药物，又研究抗肿瘤药物，加上收购其他公司的活性分子，公司开销近1亿美元，但仍没有任何药物上市。只有1995年申报了一个新药上市许可，用于治疗艾滋病相关的巨细胞病毒性视网膜炎。
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没有办法，公司决定把奥司他韦独家转让给了罗氏公司。1996年，双方签署了转让协议。罗氏公司面临的问题是大生产工艺。吉利德公司的工艺是利用奎宁酸为起始原料，但奎宁酸本身合成困难。罗氏公司的化学家马丁·卡普夫（Martin Karpf）和勒内·特鲁萨尔迪（René Trussardi）经过实验，选用莽草酸（shikimic acid）合成，后者主要是从中药八角（茴香，Chinese star anise）中提取，原料可以从中国大量进口。后来罗氏公司又进一步开发了从重组大肠杆菌中生产中间体的工艺，降低了生产成本。
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经过紧张的临床试验，1999年9月，奥司他韦由瑞士批准，作为世界上第二个神经氨酸酶抑制剂上市，商品名达菲（Tamiflu）。10月，美国FDA批准了它的应用。第一个同类药扎那米韦（美国FDA于1999年7月批准上市，商品名Relenza），只比它提前了3个月。
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在上市当年的流感中，扎那米韦和奥司他韦双方势均力敌。但在2005年，东南亚爆发H5N1流感，当时检测到奥司他韦对该病毒有抑制作用。许多国家卫生部门立刻大量购买储备。造成本品供不应求。当年11月，美国总统小布什要求国会再增加10亿美元经费购买这一药品，而此前美国国会已经批准了18亿美元。于是这一产品成了罗氏公司的拳头产品，同时也为吉利德公司贡献了大量专利费。
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极简新药发现史 [:1700552753]
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第一个喹诺酮类抗生素来自抗疟药氯喹：萘啶酸的发现
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萘啶酸（nalidixic acid）是第一个被发现的喹诺酮类药物。1901年，斯特林-温斯洛普（Sterling-Winthrop）公司在美国西弗吉尼亚州成立。在第一次世界大战中，德国拜耳公司在美国的子公司被美国政府没收。美国政府在1918年以530万美元的价格出售给了斯特林-温斯洛普公司，其中包括阿司匹林这一药物。1919年，斯特林-温斯洛普公司把其中的染料业务以250万美元的价格出售。1920年，它又与德国拜耳公司达成协议，共同分享阿司匹林等药品的利润。看得出，这几件买卖非常划算，使其快速发展。但同时也使其研发工作滞后，过多依赖拜耳公司的力量。
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后来该公司的部分机构：温斯洛普的50%股权转让给拜耳公司（不久拜耳公司与其他德国企业合并为IG法本公司）。但1940年，温斯洛普公司生产的磺胺中掺有苯巴比妥，造成数百人死亡的重大医药事故，使其发展受到挫折。
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“二战”中，IG法本公司在美国的业务再次被美国政府托管。而斯特林-温斯洛普公司也在政府指派下，参与到了抗疟药的研发当中。“二战”后，IG法本公司的研究资料被美国政府没收，1946年，斯特林-温斯洛普公司也得到了氯喹的研究资料。
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公司研究人员亚历山大·萨里（Alexander Surrey）和H.F.哈默（H.F. Hammer）以氯喹为核心结构，合成了多个化合物，其中一个7-氯-1-乙基-1,4-双氢-4-氧-3-喹啉甲酸（7-chloro-1-ethyl-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid），因抗疟性不好，就没有进一步研发。
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乔治·Y.莱舍（George Y. Lesher，1926—1990）在1952年加入斯特林-温斯洛普研究院工作。他在做抗菌药物筛选时，重新发现了这一化合物，并以此为基础合成了多个化合物，其中就有编号为WIN 18 320的萘啶酸（nalidixic acid）。本品于1961年申报专利。不过，在此之前的1960年，英国ICI公司已经在这一领域取得了一些进展。
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20世纪40年代，英国ICI公司也从事了氯喹方面的研究，并于1951年发表了相关研究结果。这估计是该公司也合成了喹诺酮类化合物的原因。20世纪50年代，ICI公司开展了一项针对抗球虫（anticoccidial）疾病新药开发的计划，公司化学家沃尔特·赫普沃思（Walter Hepworth）与同事已经合成了许多喹诺酮类化合物，并于1957年至1960年，申报多个专利，特别是1960年的专利GB 830 832，其中就对萘啶酸化学结构进行了权利要求。但据该公司奥古斯特·兰德奎斯特（Justus Landquist）介绍，ICI公司选用的前导化合物是6-氨基衍生物，在几种动物中都产生了白内障副作用，于是中止了研发计划。
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而斯特林-温斯洛普公司选用的是化合物是萘啶酸，从而顺利进入了临床。由于萘啶酸在尿中浓度很高，所以1962年，本品开始以治疗泌尿道感染为适应证进行开发[4]，并于1967年正式上市。
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随后，吡哌酸（pipemidic acid）、喹酸（oxolinic acid）、中西诺沙星（cinoxacin）先后在20世纪70年代上市。萘啶酸、吡哌酸等是第一代喹诺酮类药物，药效中等，多用于泌尿道感染。我国也于1979年仿制成功萘定酸，由中国医学科学院生物技术研究所和山东新华制药厂上市。
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