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1700555176 密歇根州立大学在发现顺铂后,继续对这一领域研究,发现了卡铂(carboplatin)这一神经毒性更小,抗肿瘤谱更广的药物。NCI的伊夫·威尔特肖(Eve Wiltshaw)和英国癌症研究中心合作进行本品开发,百时美-施贵宝(BMS)公司受让了本品的专利。1986年,BMS公司把卡铂以商品名Paraplatin推向市场。与顺铂相比,卡铂水溶性较好,对神经和肾脏毒性较小,但在临床研究中,与顺铂存在交叉耐药性。密歇根州立大学凭顺铂和卡铂得到了大量的专利收益。
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1700555178 奥沙利铂(oxaliplatin,草酸铂)首先由日本的名古屋城市大学的喜则喜谷(Yoshinori Kidani)教授于1976年发现,他于1979年取得了美国的专利。但因为适应证不确定,他联系多家日本药企,均没有引起关注。他还通过各种渠道联系多家欧美药企,终于有企业进行了深度性开发,但临床Ⅰ期试验发现有一定神经毒性而搁置。
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1700555180 1979年,罗兰-伊夫·毛沃内(Rolland-Yves Mauvernay)注册了德彪公司(Debiopharm Group),注册只有几十万美元,总部设于瑞士,专门进行新药的搜寻、开发、转让以及后续产品的系列化研究。
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1700555182 因为科技投入越来越多,生物医药领域科技成果也越来越多,而药企的力量有限,特别是新药开发成本、风险不断提高,所以许多成果不被重视,淹没于新成果的海洋中。毛沃内的初衷是,很多科学家虽然发现了有潜在成药性化学物,却没有资金自己开发,也寻找不到合作伙伴。于是,发现这些潜在化学物,并把它们推向市场,就能极大提高成果利用率,并带来利益。
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1700555184 开始他们研究了干扰素,转让赢利,后又把目标选定为曲普瑞林(triptorelin)的缓释制剂,再次转让赢利。
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1700555186 1989年,德彪公司关注到了奥沙利铂,虽然众多大药企对草酸铂不感兴趣,但德彪公司发现了它的优点:没有肾毒性,没有骨髓抑制,消化道毒性低。于是德彪公司受让了这一药品的专利,以晚期大肠癌为目标,进行全面开发。至于神经毒性,采用了拉开用药间隔,减小药物用量的方式,结果临床试验表现很好。
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1700555188 当奥沙利铂开发到一定阶段后,德彪公司再次进行转让。1994年,法国赛诺菲安万特公司购买了这一药物的权益。1996年,本品在欧盟上市;2002年,本品在美国上市。2005年全球销售了23亿美元。
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1700555190 极简新药发现史 [:1700552758]
1700555191 费城染色体与伊马替尼的发现
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1700555193 1938年,卡尔·萨克斯(Karl Sax,1892—1973)通过X线照射,观察到细胞中的染色体易位。但当时显微镜和染色技术有限,所以对这类基因变异容易观察,但对肿瘤疾病的染色体研究就没有那么容易了。
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1700555195 1956年,彼得·C.诺埃尔(Peter C. Nowell,1928— )在宾州大学取得博士学位后留校工作,在1960年,他和福克斯蔡斯肿瘤研究中心(Fox Chase Cancer Center)的大卫·亨格福德(David Hungerford,1927—1993)发现了慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)患者白细胞有一种短小的染色体,称之为费城染色体(Philadelphia chromosome)。
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1700555197 1973年,芝加哥大学的珍妮特·戴维森·罗利(Janet Davison Rowley,1925—2013)通过自己优化的阿的平荧光法和吉姆萨染色法(Giemsa stain),研究染色体时,发现慢性髓性白血病患者中,22号染色体长臂,费城染色体,易位到9号染色体。进一步观察她还发现,在急性粒细胞白血病中存在8号和21号染色体的易位,在早幼粒细胞白血病中存在15号和17号染色体易位。
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1700555199 于是罗利提出,每种染色体易位(chromosomal translocation)都会导致相应的疾病发生,这是对传统的肿瘤由病毒引发的观念挑战。通过对不同肿瘤的染色体进行研究,1990年已经发现了70多种染色体异位。
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1700555201 1985年,费城染色体易位生成的高活性酪氨酸激酶(bcr-abl)蛋白被发现是引起CML的机制。20世纪80年代末,瑞士汽巴-嘉基制药公司的研究员尼古拉斯·B.莱登(Nicholas B. Lydon,1957— )组建了一支团队,与俄勒冈健康与科学(Oregon Health & Science)大学的布莱恩·J.德鲁克尔(Brian J Druker,1955— )等人合作研发抗肿瘤药物。他们通过高通量筛选技术,寻找费城染色体易位造成的高活性酪氨酸激酶bcr-abl蛋白的抑制剂,并发现了2-苯胺基嘧啶(2-phenylaminopyrimidine)这一化合物,增加了甲基和苯甲酰胺等修饰,以增加其成药性,最终得到了伊马替尼(imatinib)[6],相关专利于1992年申报。
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1700555203 1996年,汽巴-嘉基公司和山德士(Sandoz)公司合并,成立诺华(Novartis)公司。诺华公司经过研究,继续推动本品的开发。临床工作由德鲁克尔等人进行。临床试验非常成功,结果发表在2001年的《新英格兰医学杂志》(NEJM)杂志上。鉴于本品如此好的临床效果,诺华公司在美国申报快速审批,美国于2001年批准了伊马替尼对CML的一线治疗用药(商品名格列卫,Gleevec)。整个过程只用了72天。自上市之日起,伊马替尼一直位于畅销药物之列。
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1700555205 2002年2月美国FDA又批准格列卫应用于胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)的治疗。随后,百时美-施贵宝公司开发出了达沙替尼(dasatinib),辉瑞公司购买并推出了舒尼替尼(sunitinib)。
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1700555208 为一个新药成立一家企业:舒尼替尼的发现
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1700555210 德国生化学家阿克塞尔·乌尔里希(Axel Ullrich,1943— )于1975年获得德国图宾根大学(Tübingen)分子遗传学博士学位,之后在美国加州大学工作,他曾参与到基因泰克公司对干扰素以及曲妥珠单抗(trastuzumab,商品名Herceptin)的研究中。1988年他回到德国担任马普研究所的分子生物学研究部主管。
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1700555212 后来,乌尔里希作为主要科学家,参与了新加坡致癌研究计划(Singapore Oncogenome Project),这是一个研究多种肿瘤中的蛋白酪氨酸激酶变异的科学计划,旨在为新药开发提供依据。20世纪80年代末,他们发现了SU11248、SU5416和SU6668这三个ATP类似物,可以竞争抑制ATP受体的酪氨酸激酶。1991年,乌尔里希等人一起创建了梭劲(SUGEN)公司,马普学会(Max Planck Society)也是一个出资单位。这家公司主要以这三个ATP类似物为新药开发目标。
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1700555214 SU5416 (Semaxanib)曾经最有希望,但进入到Ⅱ期临床后,结果很不理想,于是没有进一步研究。而SU11248取得了很好的效果。他们经过研究发现,SU11248是VEGFR2激酶抑制剂。可以对多种肿瘤细胞抑制。靶标包括血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)和血管内皮细胞生长因子受体(endothelial growth factor receptor,VEGFR),它们在肿瘤血管生成和肿瘤细胞生长中起重要作用。
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1700555216 经过不断研究,梭劲公司把SU11248命名为舒尼替尼(sunitinib),并授权给辉瑞公司。2003年,梭劲公司在转让舒尼替尼后注销了公司。
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1700555218 2006年,舒尼替尼被批准治疗肾癌和伊马替尼治疗无效的胃肠间质瘤患者。阿克塞尔·乌尔里希先后成立了多家生物技术企业,都取得了不错的成绩。
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1700555220 经过与阿斯利康公司的吉非替尼(gefitinib)对非小细胞肺癌疗效的比较,我国浙江贝达药业于2011年推出埃克替尼(icotinib),在国内市场取得优异的销售成绩。
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1700555222 极简新药发现史 [:1700552760]
1700555223 王振义团队发现全反式维A酸治疗白血病
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