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极简新药发现史 第7章当代的药物发现
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曾经参与过曼哈顿工程的美国加州波莫纳（Pomona）学院教授科温·赫尔曼·汉施（Corwin Herman Hansch，1918—2011），于20世纪60年代提出了定量构效关系（QSAR），并以方程的形式对化合物的结构与其理化性质、生物活性的关系进行描述。随着药物构效研究的进行，新药发现从以前的随机筛选，发展到后来的化学结构修饰，再到根据受体结构进行QSAR设计。
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一系列抗高血压、降糖、降脂药物的发现，新的精神类疾病药物都体现出这一点。不过，仍然有一些药物是通过筛选或者偶然发现得到的。
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从抗感冒药到降压药：可乐定的发现
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20世纪60年代初期，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司计划合成外周肾上腺素能活性化合物以滴鼻剂治疗鼻充血等感冒症状。通过对咪唑啉衍生物的修饰，变—CH2—为—NH—，并加入了一个氯原子，得到了可乐定（clonidine），它在低剂量的时候有缩血管的作用，可以缓解充血。当这一新制成的滴鼻剂给一个感冒的女秘书（鼻塞症状明显）用过后，她睡了24小时，并出现低血压、明显的心动过缓以及口干症状。
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于是勃林格殷格翰公司把它开发成一种降压药，于1966年上市。可乐定可刺激中枢系统肾上腺素α2受体，引起心脏搏动变缓，射血量降低。虽然副作用较多，但直到今天仍在临床应用于中、重度高血压。
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另外，勃林格殷格翰也曾开发β受体阻断剂类药物，但没有ICI公司幸运，远远地落在了后面。
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弗莱肯施泰因发现药物影响心肌细胞收缩：钙离子拮抗剂的发现
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德国赫希斯特公司一直希望找到一种心脏类药物。其研发人员在检测普尼拉明（prenylamine）时，发现对动物心脏有作用。经过两年的研究，发现可以治疗心绞痛。本品于20世纪60年代上市，因为本品可部分代谢生成安非他明，所以美国没有批准。
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1848年，德国默克公司的乔治·默克（Georg Merck，1825—1873，家族企业第二代，李比希的学生）从吗啡的提取液中分离得到了罂粟碱（papaverine），不过它既无镇痛作用，也无麻醉作用。所以一直没有临床应用。直到1916年，俄裔美国药理学家大卫·伊斯拉埃尔·毛奇特（David Israel Macht，1882—1961）在约翰·霍普金斯大学研究发现，它对平滑肌有松弛作用。进一步研究发现，在动物上，罂粟碱可以抑制心肌传导和防止氯仿诱发的心室颤动，于是罂粟碱开始被用来制作血管扩张剂和抗痉挛药物。
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1957年，德国诺尔药业（Knoll pharmceuticals）公司化学家费迪南德·登格尔（Ferdinand Dengel）参照罂粟碱合成了维拉帕米（verapamil）。诺尔药业公司是一家老牌制药企业，由诺尔（Knoll）兄弟成立于1886年，除了维拉帕米以外，公司还开发了普罗帕酮（propafenone）这种抗心律失常药。药理实验人员发现维拉帕米对动物的冠状动脉血管有影响，1961年，又在临床试验中证实它可以治疗高血压和心绞痛。
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这两个药物上市后，人们一直不清楚它们的作用机制。因为当时研究心脏病，主要是通过给狗服用药品，然后检测其冠状动脉血流情况。只知道药品有相应的作用，并不知道具体是如何产生的。1963年，德国生理学家阿尔布雷希特·弗莱肯施泰因（Albrecht Fleckenstein，1917—1992）受邀研究这两种药物，他和同事发现这两个药除了可以舒张血管，还具有减少肌肉收缩的作用，弗莱肯施泰因于1964年报道普尼拉明和维拉帕米对于肌肉激动-收缩的机制，他还意识到可能与钙离子有关。1966年，他提出药物对心肌细胞的钙离子有拮抗作用的。
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由于弗莱肯施泰因在细胞钙离子及其拮抗剂研究领域的影响力，1969年，拜耳公司交给他两个化合物进行研究，分别编号Bay-a-1040和Bay-a-7186。弗莱肯施泰因认为这两个也是钙离子拮抗剂[1]，但结构上都有二氢吡啶核，所以给它们取名硝苯地平（nifedipine）和尼鲁地平（niludipine）。弗莱肯施泰因还对尼莫地平（nimodipine）、哌克昔林（perhexiline）、苯乙二苯丙酸（芬地林fendiline）、特罗地林（terodiline）等进行了研究，发现它们都属于钙离子拮抗剂。
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于是人们开始研究钙离子拮抗剂治疗心律失常的机制，发现维拉帕米治疗心律失常有很好的效果，比地高辛的效果还要好。1982年，美国FDA批准维拉帕米上市。
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拜耳公司的硝苯地平在治疗高血压方面取得了良好的市场反应，为了推广本品，拜耳公司在全球召开多次研讨大会，交流硝苯地平的临床应用。1980年，硝苯地平在全球50多个国家和地区获得推广应用。1982年，美国FDA也批准了硝苯地平上市。
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但辉瑞公司随后研发了氨氯地平（amlodipine），这是一个长效的降压药。比硝苯地平每天几次用药更受患者欢迎。
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