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二肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4 inhibitors）是治疗2型糖尿病药物的一种。抑制DPP-4酶后，可以增加肠促胰素（incretin）的功能，使胰岛素分泌增多，更好地调节血糖。
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自1967年被发现以来，DPP-4这种丝氨酸蛋白酶就备受研究者关注。相应的抑制剂在20世纪80年代被发现，按其是否与DPP-4共价结合分为两类。
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DPP-4是一个二肽酶，一般与底物的脯氨酸结合反应，所以很多抑制剂就模仿脯氨酸的5元杂环。1994年，志瑞亚（Zeria Pharmaceuticals）药业公司等多家公司，先后研究了吡咯烷（pyrrolidine）、氰基吡咯烷（cyanopyrrolidine）、噻唑烷（thiazolidine）和氰基噻唑烷（cyanothiazolidine），这些都会与DPP-4共价结合，但化学稳定性差。
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1995年，辉凌制药（Ferring Pharmaceuticals）公司申报了一个专利，他们用两个氰基吡咯烷结合在一起，作为DPP-4抑制剂，取得了很好的化学稳定性。
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1995年，诺华公司的埃德温·B.维尔豪尔（Edwin B.Villhauer）在研究金刚烷胺时合成了双氰基吡咯烷类化合物，他们应用虚拟筛选技术，优化其相应官能团，得到了维格列汀（Vildagliptin，LAF237，NVP-LAF237），本品于1998年合成，后来正式命名时借用了发现者维尔豪尔的名字。本品于2008年上市，商品名为Galvus。
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美国默克公司也开始了DPP-4抑制剂的研究计划，他们筛选得到了苯乙胺类化合物西他列汀（Sitagliptin），本品于2006年在FDA上市，是第一个DPP-4抑制剂。
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百时美-施贵宝公司则开发了西格列汀（saxagliptin，BMS-477118）。2009年，该公司与阿斯利康公司联合上市本品。2016年，FDA要求在西格列汀药品包装上加注“增加心衰风险”的警告。
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受到抗疟药根皮苷的启示：阿卡波糖的发现
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列净类药物是新型的2型糖尿病药物。他们通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2），使得肾脏排出糖尿增多，相应地降低血糖含量。自2013年批准达格列净（dapagliflozin）以来，艾帕列净（canagliflozin）和依帕列净（empagliflozin）已经先后上市。
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一开始认为糖尿病或许是一种肾疾病，因为患者尿中存在大量糖分。但当通过切除动物胰腺得到糖尿病模型后，研究转向了胰腺。增加胰岛素分泌或增强敏感度是传统的疗法。
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但近年肾脏在高血糖中的作用又被开始研究。因为每天人体大约有180克糖滤过肾小球，但都被重吸收，只有当血糖过高，钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodium-glucose transporter）饱和后，才检测到尿糖。
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根皮苷（phlorizin）于1835年被分离，最先被用于治疗发热和感染性疾病，特别是疟疾。它在动物实验中，表现出胰岛素增敏作用，增加尿糖但又不会致低血糖。但其口服利用度低，并可导致腹泻等副作用。迈克尔·瑙克（Michael Nauck）和同事于20世纪50年代研究根皮苷，发现其阻止了肾、肠和其他器官的糖转运。
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1960年，罗伯特·K.克兰（Robert K. Crane）发现了SGLT蛋白在小肠吸收葡萄糖中的作用，这是第一次发现双联通道。20世纪90年代，SGLT蛋白被透彻地进行了研究，同时也发现根皮苷可以抑制SGLT。大多数SGLT-2抑制剂是葡苷酶类似物。
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阿卡波糖（acarbose）于20世纪70年代从放线菌属的培养液代谢物中分离得到，并被发现是一种α-葡苷酶（alpha glucosidase）抑制剂，在肠道内竞争性抑制葡苷酶。降低多糖（淀粉）及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相应减缓可以使淀粉分解为糖。
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在治疗2型糖尿病方面，阿卡波糖在亚洲地区应用非常广泛，因为东方饮食中碳水化合物含量更高。
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来自蜥蜴毒液的降糖药：艾塞那肽的发现
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艾塞那肽（exenatide）是一个胰高血糖素样肽-1激动剂，属于肠促胰岛素类似物。艾塞那肽是胰岛素类似物-4（exendin-4）的结构类似物。胰岛素类似物-3和胰岛素类似物-4由纽约军事医学中心所罗门A.博生研究实验室（Solomon A. Berson Research Laboratory）约翰·恩（John Eng）的研究团队，分别从两种毒蜥蜴毒液中分离得到。胰岛素类似物-4是从美国毒蜥（H. suspectum）唾液中分泌出来的一种天然肽，由39个氨基酸残基组成，与人体内的GLP-1有53%的同源性。他们的研究显示，胰岛素类似物-4对于胰腺腺泡的作用更具有特异性[9]。
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艾塞那肽是一个由39种氨基酸组成的胰岛素促分泌剂，参与血糖调节。2005年它在美国上市。于2005年被批准治疗2型糖尿病。本品由艾米林制药公司（Amylin Pharmaceuticals）生产，并与阿斯利康公司共同上市。
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通过缩血管缓解偏头痛：舒马曲坦的发现
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1957年，发现了P物质（substance P，SP）的英国爱丁堡大学的约翰·亨利·加德姆（John Henry Gaddum，1900—1965）和祖莱卡·P.皮卡雷利（Zuleika P. Picarelli）在研究豚鼠回肠时，分离出了5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT，血清素），并提出存在两种5-HT受体，可以分别被吗啡（morphine）和苯氧苯乍明（dibenzyline）阻断，分别被称为M受体和D受体。前者通过调节胆碱能神经释放乙酰胆碱发挥作用，后者可以直接对平滑肌产生作用。
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在20世纪60年代，发现5-HT的缩血管作用可以减缓偏头痛。麦角胺（ergotamine）和去甲肾上腺素都发现对偏头痛有效。而且发现血液5-HT的水平在偏头痛发作时降低了。后来发现，二甲麦角新碱的缓解偏头痛的作用是因为它是一个5-HT激动剂，但5-HT的副作用太多了，不适合作为药物。
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英国葛兰素公司自20世纪70年代就开始以5-HT为基础，研究开发抗偏头痛药物。他们把开发相应的5-HT受体激动剂作为目标，首先得到了5-HT结构类似物5-羧基酰氨基色胺（5-carboxamidotryptamine），但特异性不好，经过进一步的筛选，得到了AH24167，该化合物表现出了缩血管的作用。在此基础上修饰，又得到了另一个化合物AH25086，但因为它的口服生物利用度低，也没有被当作潜在药物。不过，经过进一步的研究，得到了一个曲普坦类（Triptans）药物——舒马曲坦（sumatriptan），虽然它的效果不强，但特异性非常好，并且有很好的口服生物利用度。
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舒马曲坦于1991年在荷兰首先上市，1993年在美国上市。曲普坦类药物是治疗偏头痛的药物，机制是选择性5-羟色胺／血清素激动剂（5-hydroxytryptamine/serotonin agonists），随后上市的佐米曲坦（zolmitriptan）、利扎曲坦（rizatriptan）、那拉曲坦（naratriptan）、阿莫曲坦（almotriptan）和氟伐曲坦（frovatriptan）则作用于另一个亚型。它们的机制都是缩血管，但不影响脑的供血量，所以可以缓解头痛又不引起脑缺血。并且它们还可以抑制神经炎症因子。
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