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根皮苷（phlorizin）于1835年被分离，最先被用于治疗发热和感染性疾病，特别是疟疾。它在动物实验中，表现出胰岛素增敏作用，增加尿糖但又不会致低血糖。但其口服利用度低，并可导致腹泻等副作用。迈克尔·瑙克（Michael Nauck）和同事于20世纪50年代研究根皮苷，发现其阻止了肾、肠和其他器官的糖转运。
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1960年，罗伯特·K.克兰（Robert K. Crane）发现了SGLT蛋白在小肠吸收葡萄糖中的作用，这是第一次发现双联通道。20世纪90年代，SGLT蛋白被透彻地进行了研究，同时也发现根皮苷可以抑制SGLT。大多数SGLT-2抑制剂是葡苷酶类似物。
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阿卡波糖（acarbose）于20世纪70年代从放线菌属的培养液代谢物中分离得到，并被发现是一种α-葡苷酶（alpha glucosidase）抑制剂，在肠道内竞争性抑制葡苷酶。降低多糖（淀粉）及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相应减缓可以使淀粉分解为糖。
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在治疗2型糖尿病方面，阿卡波糖在亚洲地区应用非常广泛，因为东方饮食中碳水化合物含量更高。
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来自蜥蜴毒液的降糖药：艾塞那肽的发现
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艾塞那肽（exenatide）是一个胰高血糖素样肽-1激动剂，属于肠促胰岛素类似物。艾塞那肽是胰岛素类似物-4（exendin-4）的结构类似物。胰岛素类似物-3和胰岛素类似物-4由纽约军事医学中心所罗门A.博生研究实验室（Solomon A. Berson Research Laboratory）约翰·恩（John Eng）的研究团队，分别从两种毒蜥蜴毒液中分离得到。胰岛素类似物-4是从美国毒蜥（H. suspectum）唾液中分泌出来的一种天然肽，由39个氨基酸残基组成，与人体内的GLP-1有53%的同源性。他们的研究显示，胰岛素类似物-4对于胰腺腺泡的作用更具有特异性[9]。
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艾塞那肽是一个由39种氨基酸组成的胰岛素促分泌剂，参与血糖调节。2005年它在美国上市。于2005年被批准治疗2型糖尿病。本品由艾米林制药公司（Amylin Pharmaceuticals）生产，并与阿斯利康公司共同上市。
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通过缩血管缓解偏头痛：舒马曲坦的发现
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1957年，发现了P物质（substance P，SP）的英国爱丁堡大学的约翰·亨利·加德姆（John Henry Gaddum，1900—1965）和祖莱卡·P.皮卡雷利（Zuleika P. Picarelli）在研究豚鼠回肠时，分离出了5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT，血清素），并提出存在两种5-HT受体，可以分别被吗啡（morphine）和苯氧苯乍明（dibenzyline）阻断，分别被称为M受体和D受体。前者通过调节胆碱能神经释放乙酰胆碱发挥作用，后者可以直接对平滑肌产生作用。
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在20世纪60年代，发现5-HT的缩血管作用可以减缓偏头痛。麦角胺（ergotamine）和去甲肾上腺素都发现对偏头痛有效。而且发现血液5-HT的水平在偏头痛发作时降低了。后来发现，二甲麦角新碱的缓解偏头痛的作用是因为它是一个5-HT激动剂，但5-HT的副作用太多了，不适合作为药物。
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英国葛兰素公司自20世纪70年代就开始以5-HT为基础，研究开发抗偏头痛药物。他们把开发相应的5-HT受体激动剂作为目标，首先得到了5-HT结构类似物5-羧基酰氨基色胺（5-carboxamidotryptamine），但特异性不好，经过进一步的筛选，得到了AH24167，该化合物表现出了缩血管的作用。在此基础上修饰，又得到了另一个化合物AH25086，但因为它的口服生物利用度低，也没有被当作潜在药物。不过，经过进一步的研究，得到了一个曲普坦类（Triptans）药物——舒马曲坦（sumatriptan），虽然它的效果不强，但特异性非常好，并且有很好的口服生物利用度。
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舒马曲坦于1991年在荷兰首先上市，1993年在美国上市。曲普坦类药物是治疗偏头痛的药物，机制是选择性5-羟色胺／血清素激动剂（5-hydroxytryptamine/serotonin agonists），随后上市的佐米曲坦（zolmitriptan）、利扎曲坦（rizatriptan）、那拉曲坦（naratriptan）、阿莫曲坦（almotriptan）和氟伐曲坦（frovatriptan）则作用于另一个亚型。它们的机制都是缩血管，但不影响脑的供血量，所以可以缓解头痛又不引起脑缺血。并且它们还可以抑制神经炎症因子。
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2008年，美国FDA批准了舒马曲坦与萘普生（naproxen）联用制剂。两者不同的抗炎作用可以更好地缓解偏头痛。曲坦类药物比麦角胺和双氢麦角胺有更好的作用和安全性。但是曲坦药物只是缓解症状，而不是治愈，它与麻醉剂、抗炎药不同。
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改进方法检测5-HT受体激活：止吐药昂丹司琼的发现
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甲氧氯普胺（metoclopramide）是一种止吐药，由法国药企德拉格兰治（Laboratoires Delagrange）公司的朱斯坦-贝桑松（Justin-Besançon）和C.拉维尔（C. Laville）于1957年在研究普鲁卡因胺的抗节律障碍副作用时发现。
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他们在研究血液中的代谢物2-氯-普鲁卡因胺时，发现口服这一化学物的小动物呕吐减少了。于是对类似化合物合成筛选得到了甲氧氯普胺这一止吐药。
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因为镇静剂氯丙嗪也有止吐的效果，所以他们以甲氧氯普胺为基础合成类似化合物，筛选可能的镇静剂，结果得到了舒必利（sulpiride），用于精神分裂的治疗，并且没有催眠副作用。
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司琼类药物是5-HT3受体拮抗剂。这一受体分布在迷走神经末端和大脑的个别部位。除了阿洛司琼（alosetron）和西兰司琼（cilansetron）是治疗肠应激症状外，其他司琼类药物都是止吐药，特别用于肿瘤化疗后的止吐。
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因发现5-HT的3亚型与M受体对应，英国葛兰素公司在20世纪80年代开展5-HT3相关药物开发计划。研究人员发现，需要检测神经递质的“刺激猪回肠动物模型”来检测5-HT其实是一种间接方法，于是G.J.基尔帕特里克（G.J.Kilpatrick）等人采用检测大鼠迷走神经去极化的方法，直接监测5-HT3受体激活情况[10]，增加了药物筛选的准确性。
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葛兰素公司的约翰·R.福扎德（John R. Fozard）发现甲氧氯普胺（metoclopramide）和可卡因是5-HT3受体拮抗剂，但作用效果较弱。于是筛选得到了吲哚基丙酮（indolylpropanone）这一特异性较好的化合物，但研究发现口服没有效果。通过化学结构修饰，福扎德和莫里斯·哥特斯（Maurice Gittos）合成了MDL 72222这一效果较强的拮抗剂，并发现其有很好的止吐效果，不过有一定副作用。于是又进一步优化后得到了昂丹司琼（ondansetron），实验顺利开展。
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本品于1987年获得美国专利，于1991年上市。2006年，本品在美国取得了十几亿美元的销售额。葛兰素公司还研究了昂丹司琼的长效制剂、儿童制剂、贴皮制剂等，但2012年葛兰素史克公司宣布把32毫克单次静脉注射剂量的昂丹司琼退出市场，因为该剂量可能引发潜在的严重的心脏风险。
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比彻姆（Beecham）公司开发了另一种药物格拉司琼（granisetron），该公司把产品转让给罗氏公司，产品于1991年在英国上市，于1993年在美国上市。山德士公司研究人员发现了ICS 205-930，进一步优化得到了托烷司琼（tropisetron），于1994年上市。而赛诺菲公司开发了多拉司琼（dolasetron），于1997年上市。
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众多的司琼类药物被研发出来，2003年还上市效果更强的第二代司琼类药物——帕洛诺司琼（palonosetron）。帕洛诺司琼本由罗氏公司开发，后被赫尔森保健有限公司（Helsinn Healthcare SA）引入，并开发上市。
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